《表1 伊布替尼在PCNSL中研究进展的文献研究》

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《伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床研究进展》

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缩略语：PVRL=原发性玻璃体视网膜淋巴瘤；SCNSL=继发性中枢神经系统淋巴瘤；NA=不适用；ORR=客观缓解率；OS=总生存期；PFS=无进展生存期；DA-TEDDi-R=伊布替尼+利妥昔单抗+替莫唑胺+依托泊苷+脂质体阿霉素+地塞米松；rituximab=利妥昔单抗；ibrutinib=伊布替尼；HD-MTX=大剂量

伊布替尼是针对BCR信号的BTK的选择性抑制剂，可阻止BCR信号下游NF-κB的活化，并且在复发/难治性ABC型DLBCL中具有良好的活性，尤其是在存在具有CD79B突变和MYD88 L265P突变的肿瘤中[17]。Lionakis等[28]在PCNSL中发现CD79B和MYD88 L265P的突变率高于在其他脑外DLBCL中发现的突变，作出伊布替尼在PCNSL中具有高活性的假设，对患者给予了伊布替尼单药治疗，然后进行了伊布替尼+利妥昔单抗+替莫唑胺+依托泊苷+脂质体阿霉素+地塞米松（DA-TED-Di-R）的概念性Ⅰb期研究，结果显示，在18例新诊断和复发难治性PCNSL患者中，包括CD79B和（或）MYD88突变在内的94%的PCNSL患者接受伊布替尼单药治疗后肿瘤体积缩小，并且86%的可评估患者接受DA-TEDDi-R治疗后完全缓解。在该研究中，存在CD79B突变的肿瘤，尤其是同时存在CD79B和MYD88 L265P突变的肿瘤，对伊布替尼的反应率更高，表明存在这些突变的肿瘤可能过度依赖BCR信号的传导。在进行伊布替尼联合化疗的过程中，产生了严重的肺部和中枢神经系统曲霉病病例，原因可能是伊布替尼联合化疗加剧了伊布替尼诱导的真菌免疫监视障碍[31]。Grommes等[32]对复发难治性原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行了伊布替尼剂量递增研究，剂量从560 mg/d逐步增加至840 mg/d，直至疾病进展；在13例PCNSL患者中，有10例患者发生临床反应，其中，5例完全缓解（CR)，5例部分缓解（PR)，ORR为77%。中位PFS为4.6个月（95%CI:2.4～7.5个月），中位总生存期（overall survival，OS）为15个月。值得注意的是，伊布替尼治疗R/R PCNSL的ORR高于CNS以外的R/R DLBCL（77%vs25%）[17]。LOC网络进行了Ⅱ期试验，共招募了52例R/R PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（primary vitreoretinal lymphoma，PVRL）患者，患者口服伊布替尼560 mg/d，治疗2个月后，患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）为70%，包括CR患者10例，PR患者17例和疾病稳定（stable disease，SD）患者5例；患者的无进展生存期和总生存期分别为4.8个月和19.2个月[33]。Grommes等[34]进行了一项Ⅰb期临床试验，以探讨R/R PCNSL患者每日口服560或840 mg伊布替尼与HD-MTX和利妥昔单抗的序贯联合用药的安全性及有效性，结果发现，15例患者的ORR为80%，中位PFS为9.2个月，1年OS为71.1%(95%CI:46.7%～95.5%），在治疗期间，该联合用药方案具有可接受的安全性，无5级不良事件发生，未观察到剂量限制性毒性。这表明伊布替尼（560或840 mg）与HD-MTX和利妥昔单抗的序贯联合用药继而维持伊布替尼是有效且耐受性良好的。Chamoun等[35]回顾性分析了14例R/R PCNSL和SCNSL患者的临床资料，所有患者既往均接受过基于HD-MTX的联合化疗。尽管中位缓解期很短，但伊布替尼单药治疗PCNSL患者显示出了50%的总体缓解率，且不良反应发生率适中；其中，2例患者CR的持续时间超过8个月。通过系统的文献搜索，伊布替尼在PCNSL中研究进展的相关研究总结如下（表1）。