《表2 不同基因型VRE对万古霉素和替考拉宁的MIC值》

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《临床药师参与1例鹑鸡肠球菌感染患者的药学实践》

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注（Note):MIC：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration)；VRE：耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enterococcus）。

患者入院后尿培养有白假丝酵母菌，且泌尿道近期放入输尿管支架，同时考虑外院氟康唑抗真菌效果不明显，所以增加氟康唑剂量至400 mg·d-1[4]。选择万古霉素、磷霉素联合氟康唑治疗后尿常规白细胞仍没有明显下降，腰痛症状没有明显好转。鉴于患者两次更改治疗方案效果仍不理想，医师再次送检尿标本进行细菌培养，结果提示为EG。实验室回复目前尿中同时存在两种肠球菌，菌落形态相似，当鹑鸡肠球菌呈生长优势时，尿培养结果为EG。目前肠球菌是院内感染的主要菌群之一，其细胞壁坚厚，对许多抗菌药物表现为固有耐药，对现有的抗菌药物均具有获得耐药的能力[5]。文献报道[6]754株EG对常见抗菌药敏感率为：利奈唑胺99%、万古霉素83.7%、替考拉宁95.8%，但EG对万古霉素天然耐药，体外药敏虽提示敏感，但临床治疗无效。利奈唑胺对革兰阳性球菌有良好的抗菌活性，特别是对万古霉素耐药的肠球菌也有很高的敏感率，且EG对其无天然耐药性。利奈唑胺30%药物经肾脏排泄，在尿液中浓度没有万古霉素高，但骨组织穿透性优于万古霉素，在骨关节感染中应用广泛且疗效确切[7]。考虑患者同时存在腰椎感染和尿路感染，选用利奈唑胺（600 mg q12 h ivgtt）代替万古霉素治疗。国内外指南均[8-10]建议，对于肠球菌导致的脊椎感染的疗程至少为4～6周，其中静脉治疗至少2周。利奈唑胺口服生物利用度高，予以静脉治疗后可口服序贯治疗而不需要调整剂量，能达到静脉用药一样的治疗效果，为患者出院后治疗提供了方便[11]。患者使用利奈唑胺2周后，尿常规白细胞明显下降，但同时出现血小板、白细胞下降症状。临床药师考虑为利奈唑胺的不良反应，建议医师更改治疗方案。临床药师通过文献查阅了解到肠球菌对万古霉素耐药的机制为通过合成低亲和力的黏肽前体，使细菌的黏肽链末端成分发生改变，消除了与万古霉素结合的靶位，导致耐万古霉素肠球菌（VRE）的产生。VRE可分为VanA、VanB、VanC、VanD和VanE等不同表型和基因型，不同分型决定了对万古霉素的不同耐药性[12-14]，而EG携带染色体介导的VanC基因，正是由于这种基因导致其对万古霉素耐药。临床药师建议使用另一种糖肽类药物替考拉宁。根据欧洲药敏试验委员会（EUCAST）药敏折点替考拉宁对EG的MIC值≤0.5μg·mL-1，万古霉素对其MIC值为2～32μg·mL-1[15-16]（见表2）。替考拉宁对携带VanC基因的EG具有良好的敏感性，在临床疗效和细菌清除方面与万古霉素没有明显差异，但在肾毒性的发生率上较万古霉素更低[17-18]。替考拉宁具有明显的抗菌药物后效应，AUC/MIC是与其疗效密切相关的参数，对于大多数阳性菌感染要求血药谷浓度>15 mg·L-1，对于心内膜炎和骨关节感染则要求谷浓度达到20 mg·L-1或更高。替考拉宁半衰期达70～100 h，为了快速达到有效血药浓度需使用负荷剂量，对于骨关节感染治疗负荷剂量需达到800 mg q12 h 3～5次，维持剂量800 mg qd[19]。有研究报道[20-21]，达到替考拉宁的理论目标靶值AUC/MIC≥345或C谷≥20 mg·L-1，最优的给药方案为负荷剂量800 mg q12 h，给药3次，维持剂量400 mg q12 h，此时PK/PD靶值达标率最高且临床治疗有效率最高，同时建议在治疗严重感染时，为了抑制诱导耐药性的产生，需足剂量使用并监测血药浓度或联合其他抗菌药物如磷霉素、利福平等。磷霉素主要作用机制为抑制细菌细胞壁合成及破坏其完整性，有利于其他类抗菌药物进入细菌体内杀灭细菌，其抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌均有良好的抗菌活性，对肠球菌敏感率高，由于其分子量小，所以组织穿透性好，在骨组织和尿液中浓度较高。同时磷霉素与替考拉宁联用对于细菌的作用靶点不同，具有协同抗菌作用，综合以上考量临床药师建议针对EG导致的骨关节感染使用足剂量的替考拉宁，并联合磷霉素治疗，最终确定方案为替考拉宁（负荷剂量800 mg q12 h，给药3次，维持剂量800 mg qd ivgtt）联合磷霉素（8 g q12 h ivgtt），治疗2周后复查腰椎MR回报结果示较前病灶明显吸收，尿常规白细胞下降至102.2·μL-1，基本正常，治疗方案有效。