《表1 人类癌症中RAS突变比例[10]》

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《KRAS及其抑制剂的研究进展》

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KRAS是RAS家族中最常发生突变的亚型，KRAS突变大概占RAS家族突变总数的85%，HRAS和NRAS仅发生少量突变，多为个位数占比[10]。KRAS在多种癌症中均有突变（见表1），其中胰腺癌突变率高达90%，结肠癌和肺癌（大多为非小细胞肺癌）分别约占30%～50%和19%，胆管癌约占26%，小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症中也会发生突变[11]。KRAS基因中最常发生突变的位点是第12、13和61位的密码子，其中以12位密码子的突变最为常见[12]。突变后的KRAS会影响其与GAP蛋白的结合能力，从而抑制GAP诱导的GTP水解。随着GTP酶水解能力下降，GTP逐渐积累，KRAS更易与GTP结合，进而使KRAS大多处于激活状态[13]。最终导致其下游的多条信号通路被激活，诱发恶性肿瘤的发生与发展。