《表4 针对白介素类靶点的单抗及融合蛋白INN数量》

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《从国际非专利名称纵观全球生物药发展》

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WHO INN收载的靶向治疗生物药以抗体靶点种类和数量最多，总计涉及约300个靶点（299）[9]，1991年前后已收录的单抗靶点主要包括靶向CD5、Factor Ia、HBV、CMV、cardiac myosin、TCR、endotoxin、fibrin IIB等，自2008年以来，新靶点以每年10个以上的速度递增，2018年新增靶点超30个，达到高峰（图4）；在所有单抗靶点中，集中度较高的是针对白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）、白介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），分别占比为30%（90/299）、19%（56/299）和10%（31/299）（表2～表4）；尽管单抗靶点种类和数量在靶向治疗生物药中最多，从单一抗体靶点的集中度看，针对同一靶点开发的同类单抗数量排前三位的靶点主要限于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）。根据统计数据，INN收录的、研发集中度较高的靶点与已上市抗体的靶点集中度并不完全对应，已上市单抗靶点集中度排序为CD20、TNF-α、IL-2RA、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）、HER2、C5（补体C5）、PD-1和EGFR，其中CD20、EGFR、HER2均为直接针对肿瘤细胞本身的单抗，但近年上市产品中出现了免疫调节机制的CD20单抗（ocrelizumab），通过选择性结合B细胞表面CD20，阻止自身免疫性疾病患者CD20+B细胞与组织细胞的病理性结合达到治疗目的；以TNF-α、IL-2RA、PD-1、C5靶点的均为免疫调节作用机制的单抗，PCSK9为针对低密度脂蛋白胆固醇的单抗。INN收录的其他大部分靶点的单抗目前还处于研发阶段（临床前/临床），离产品批准上市还有相当的距离（表5）。综上，在针对特定靶点的单抗开发历程中，能够成功转化成药并用于临床的目前还集中在有限的靶点和常见的临床适应证。