《表1 利用微生物合成萜类物质及其前体》

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《植物天然产物的微生物合成与转化》

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萜类化合物是一类以五碳单元异戊二烯（C5H8）为结构基础的植物次级代谢产物，其在自然界中的种类最多，结构也最多样，目前已经发现8000多种结构类型不同的萜类化合物[5]，结构的多样性决定了萜类化合物生理活性和功能的多样性。例如甘草次酸[6]、齐敦果酸[7]和熊果酸[8]具有保肝护肝、抗肿瘤的功效；青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的倍半萜内酯化合物，是有效的抗疟疾药物；紫杉醇是从植物红豆杉树皮中提取的二萜化合物，是天然抗癌药物[9]；番茄红素在抗氧化方面发挥功能[10]。此外，橙花椒醇[11]和广藿香醇[12]具有香气，是香水香料制备的重要材料。由于萜类化合物在食品、药品、化妆品等多个行业的应用都非常广泛，使得市场需求不断增长，这也推动了微生物细胞工厂高效生产萜烯化合物研究的快速发展。目前，已经通过合成生物学的方法构建出多种能够生产萜烯化合物的细胞工厂，并实现了多种目标产物的高效生产，如微生物合成青蒿酸已经实现了工业化生产，利用酿酒酵母工程菌株合成人参皂苷Rh2的产量已达到2.25 g/L。Biggs等[13]通过平衡CYP450模块表达，对P450酶N端跨膜域进行修饰等方法，成功在大肠杆菌内实现了氧化紫杉烷的合成，并通过组学分析和反应器放大相结合的方法，使产量达到570 mg/L。Zhu等[6]将来源于乌拉尔甘草的β香树脂醇C-11氧化酶（unigene25647）和来自蒺藜苜蓿的CYP72A63引入到酿酒酵母中，成功实现了甘草次酸的合成，并通过过表达MVA途径增加前体物质的供应以及P450氧化还原系统的优化，使甘草次酸的产量达到18.9 mg/L，是目前已报道的最高产量。通过过表达MVA途径关键酶增加前体物的供应，利用酶工程的方法提高关键酶的催化活性以及植物来源膜蛋白在原核宿主中的溶解性，利用组学技术挖掘具有更高催化活性和特异性的新型酶分子以及发酵优化等手段实现了多种萜类化合物的微生物合成。在表1中对目前已经成功实现微生物细胞工厂生产萜烯类化合物进行了总结。