《药物结构与活性的关系》求取 ⇩

目 录1

第一章构效关系的意义与任务……（藤田稔夫〕1

1.1构效关系研究的意义与探讨的问题1

1.2化学结构与生理活性特征的关系2

1.2.1呈现生理活性所要求的结构特征的选择与归纳2

1.2.2根据结构条件进行生理活性特征的分类4

1.3化学结构与生理活性强度的关系6

1.3.1为增强生理活性所归纳的结构条件6

1.3.2结构改造的物理化学意义与生理活性7

1.3.3 结构改造与生理活性强度变化的关系8

的物理化学模型——Hansch法8

1.3.4结构改造与生理活性强度变化的关系的其它模型11

1.4构效关系的研究任务13

1.4.1构效关系的研究动态13

1.4.2在药物设计方面的应用13

a）用于先导化合物的产生14

b）用于先导化合物的优化15

1.4.3从分子水平和亚分子水平上阐明作用机制方面的应用19

a）抗原－抗体反应的作用机制20

b）酶反应的作用机制21

1.5构效关系研究的展望26

文献29

2.1.1 Hansch－藤田公式的导出与物理化学意义32

2.1绪论…………………………〔窪田种一〕32

〔窪田种一、山川真透、寺田 弘、吉本昌文〕32

第二章定量构效关系（Hansch法）……32

2.1.2药物转运过程与药物－受体相互作用34

2.1.3各种参数的引入36

2.1.4统计处理37

2.1.5参数的定性应用48

文献52

2.2疏水参数………………………〔寺田 弘〕55

2.2.1分配系数55

a）pH依存性55

b）离子对的形成58

2.2.2取代基疏水常数59

c）缔合59

文献62

2.2.3各种溶剂系统中的分配系数63

2.2.4分配系数的测定65

a）摇瓶法66

b）薄层层析法68

c）高效液相层析法68

2.2.5与分配系数有关的参数69

文献70

2.3 电子参数………………………〔山川真透、窪田种一〕72

2.3.1各种取代基常数的意义与应用72

2.3.2物理化学常数的引入87

文献94

2.4立体参数及其它参数…………〔山川真透、窪田种一〕97

2.4.1 由化学反应性所导出的立体参数97

2.4.2与分子的大小及体积有关的立体参数103

2.4.3 STERIMOL参数111

2.4.4立体参数间的相关性113

2.4.5立体参数与疏水参数间的相关性114

2.4.6其它参数116

文献124

2.5最近的进展与实例………………〔吉本昌文〕126

2.5.1模型的建立126

c） 逐阶的方法与虚潜变量的采用127

b） 模型的建立127

a） QSAR的模型127

2.5.2抗肿瘤药物的QSAR与设计128

a）硝基苯氮丙啶类化合物129

b）氮丙啶基苯醌衍生物130

c）N－亚硝基脲衍生物134

d）三氮烯基咪唑类化合物136

2.5.3弱效安定药的定量构效关系（QSAR）137

a）苯并二氮杂？噁唑类化合物137

b）苯并二氮杂？类化合物145

2.5.4补体反应的抑制剂146

a）苄脒类化合物对补体反应的抑制作用146

b）苄吡啶化合物对补体反应的抑制作用148

a）酰基氨基酰胺类化合物与α－糜蛋白酶的结合149

2.5.5 与糜蛋白酶的底物结合和对其抑制作用的QSAR149

b） 糜蛋白酶抑制剂的酮、酰胺及酯类化合物151

c） N－苄基吡啶类化合物对糜蛋白酶的抑制作用152

2.5.6 纤维蛋白溶解剂的QSAR153

2.5.7 叶酸拮抗剂的QSAR154

a） 2－氨基嘧啶对鸽肝脏二氢叶酸还原酶的抑制作用156

b） 仅用虚潜变量的二氢叶酸还原酶抑制剂的QSAR157

c） 三嗪衍生物对二氢叶酸还原酶的抑制作用158

d） α－氨基嘧啶对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制作用159

文献162

3.1.1关于磺胺类药物作用的几种学说165

第三章机体成分与药物的相互作用……〔寺田 弘〕165

3.1依赖于药物的电性的模型——以磺胺类药物作用为例165

3.1.2如何绘制活性－pKA曲线167

3.1.3活性对pH的依赖性171

3.2药物活性主要依赖于疏水性的情况172

3.2.1药物对机体膜的作用172

3.2.2药物与蛋白质的结合174

3.2.3药物的大小与疏水性178

3.2.4疏水性与氢键178

3.2.5分配系数（Partition coefficient）与分布系179

数（distribution coefficient）179

3.3药物活性与疏水性不呈线性变化的情况180

3.3.1 Hansch等的抛物线模型181

3.3.2 McFarland及Kubinyi的双线性模型182

3.3.3 Higuchi和Davis的热力学模型185

3.3.4其它模型186

文献187

第四章量子化学在构效关系中的应用…〔永田亲义、品川泰子、品川嘉也〕191

4.1量子化学在构效关系中的应用……〔永田亲义〕191

4.1.1前言191

4.1.2量子化学中应用的近似法与理论指数191

a）近似法191

b）轨道能（特别是HOMO与LUMO）194

c） 电子密度（qr）、键级（Prs）及定域能（Lr）195

e）总能量E196

d）非定域能、超离域度（Sr）196

4.1.3 电子结构与生物活性的相关性197

a）受体－药物相互作用与电子结构197

b）构象与生物活性的关系199

c）基于抑制酶活性而呈现的药物作用与电子结构202

4.1.4量子化学在构效关系中的应用——适用性及其限度204

文献205

4.2 构效关系与量子药理学……〔品川泰子、品川嘉也〕206

4.2.1具有药理活性的化合物的结构——肾上腺素自由基206

4.2.2应用量子化学参数（电子反应指标）的回归分209

析——采用全价电子的分子轨道法209

4.2.3 应用量子化学参数的回归分析——Hückel MO法的应用216

文献222

第五章通过模式识别法研究构效关系……〔森口郁生〕223

5.1关于结构特征的提取224

5.1.1结构片断224

5.1.2物理化学参数224

5.1.3参数的选择与预处理224

5.2活性种类、等级的判别226

5.2.1判别分析226

5.2.2重相关比法229

5.2.3二群模式分类法（学习机械）230

5.2.4最短距离法（KNN法）232

5.2.5适应最小二乘法（ALS法）233

5.2.6无因变量时的方法236

5.3其它的定量构效关系方法237

5.3.1 Free-Wilson法（数量化理论Ⅰ型）237

5.3.2用结构片断进行多重回归分析240

5.3.3其它方法241

文献241

第六章从有机合成化学角度讨论构效关系——吡唑酮类消炎244

镇痛药的设计……〔千田重男、浅尾哲次〕244

6.1取代基的变换244

6.1.1安替比林4位取代基的变换245

6.1.2保泰松衍生物247

6.1.4骈合吡唑酮衍生物248

6.1.3安替比林2位取代基的变换248

6.1.5应用Hansch－藤田法进行取代基变换249

6.2杂原子的引入、除去及变换249

6.3环化、开环、扩环及缩环250

6.3.1 5－氨基尿嘧啶衍生物250

6.3.2巴比土酸衍生物251

6.3.3哒嗪衍生物254

6.4其它254

文献256

第七章构效关系在生物药剂学方面的应用……〔鎌田 皎、山崎胜〕259

7.1生物药剂学的概念259

7.2.1膜的透过260

7.2药物在机体内的动态260

7.2.2吸收261

a）消化道吸收261

b）肺吸收267

c）皮肤吸收269

7.2.3分布270

7.2.4代谢272

7.2.5排泄273

7.3药效277

7.3.1抗菌活性277

7.3.2麻醉280

7.3.3利尿作用281

7.4.1制剂学修饰282

7.3.4其它282

7.4药物的修饰282

7.4.2化学修饰283

7.5在给药方案方面的应用286

文献287

第八章影响药物吸收与分布的主要结构因素……〔进藤英世、驹井 亨〕291

8.1消化道吸收291

8.1.1通过简单扩散的吸收293

a）通过膜的孔道的扩散吸收294

b）通过膜实质的吸收295

8.1.2 阳离子和阴离子的吸收305

8.1.3与转运载体有关的吸收310

8.2.1肌肉吸收312

8.2消化道以外部位的吸收312

8.2.2肺吸收313

8.2.3皮肤吸收313

8.3化学结构和体内分布314

8.3.1单鎓型季铵离子315

a）四烷基铵离子315

b）取代三甲基－苯基铵离子316

8.3.2双鎓型季铵离子317

8.4化学结构与代谢319

文献320

索引323