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目 录1

前言………………………………………………………〔1〕第一章 生化毒理学：定义和范围Ernest Hodgson和F rank E.Guth rie1

1.1引言1

1.2毒理学与其它学科的关系2

1.3毒理学的范围3

1.4生化毒理学5

1.4.1总的叙述5

1.4.3分布6

1.4.2侵入的门户6

1.4.4代谢7

1.4.5作用部位9

1.4.6排泄10

1.5结论10

建议读物11

第二章 吸收和分布Frank E.Guthrie12

2.1吸收12

2.1.1生物膜12

2.2.1 a 电离子化作用14

2.2.1 b分配系数17

2.1.2转运机制19

2.1.2 a 被动转运19

2.1.2 b过滤作用20

2.1.2 c特殊转运20

2.1.2 d 细胞内噬作用（endocytosis）20

2.1.3通透速率21

2.1.4哺乳动物的通透途径22

2.1.4 a 皮肤的通透能力23

2.1.4 b 胃肠道的通透能力26

2.1.4 c 呼吸道的通透能力28

2.1.5一些非哺乳动物系统的吸收31

2.1.5 a鳃31

2.1.5 b无脊椎动物31

2.1.5 c植物33

2.2分布36

2.2.1体液所致的分布36

2.2.2配位体－蛋白质的相互反应40

2.2.3结合的类型41

2.2.3 a共价结合42

2.2.3 b 非共价结合42

2.2.4相互作用的实验研究43

2.2.4 a研究方法43

2.2.4 b 有关的因素44

2.2.4 c资料的分析45

2.2.4d 竞争性结合47

2.2.4 e 影响分布的其它因素48

建议读物48

第三章毒物代谢动力学Daniel B.Tuey51

3.1引言51

3.2基本概念52

3.2.1指数曲线的增长和衰减52

3.2.2曲线拟合法54

3.2.3药代动力学模式56

3.3.1毒代动力学的解析模式57

3.3毒代动力学的解析法57

3.3.2单室模式58

3.3.2 a一级消除58

3.3.2 b一级吸收61

3.3.2 c 恒定输入（constant input）63

3.3.3二室模式64

3.3.4慢性摄入67

3.4.1生理性房室模式69

3.4毒代动力学的合成法69

3.4.2物质平衡和流量－限制转运70

3.4.3多氯联苯（一个例子）71

3.4.4六溴联苯（一个例子）76

建议读物83

第四章毒物代谢Ⅰ相反应 Ernest Hodgson85

andWalter C.Dauterman85

4.1引言85

4.2微粒体混合功能氧化作用85

4.2.1微粒体和混合功能氧化作用：一般情况85

的反应机制87

4.2.3细胞色素P450的分布93

4.2.4 细胞色素P450的多样性和混合功能氧化酶系的纯化和重组95

4.2.5微粒体混合功能氧化酶反应99

4.2.5 a 环氧化和芳基羟化作用99

4.2.5 b 脂族羟化作用101

4.2.5 c 脱烷基作用：O-，N-，及S-脱烷基作用101

4.2.5d N－氧化作用104

4.2.5 e 氧化脱氨作用105

4.2.5f S－氧化作用106

4.2.5g P－氧化作用106

4.2.5h脱硫作用和酯键断裂107

4.3微粒体的其它氧化作用108

4.4非微粒体的氧化作用109

4.4.1（乙）醇脱氢酶109

4.4.3胺氧化酶110

4.4.3 a单胺氧化酶110

4.4.2醛脱氢酶110

4.4.3b双胺氧化酶111

4.5.1硝基还原112

4.5.2偶氮还原112

4.5还原反应112

4.5.3五价砷还原为三价砷113

4.5.6亚砜和N－氧化物的还原114

4.5.5酮和醛的还原114

4.5.7双键的还原114

4.5.4二硫化物的还原作用114

4.6水解作用115

4.7环氧化物的水合作用116

4.8 DDT－脱氯化氢酶117

建议读物118

5.1引言121

C.Dauterman121

5.2糖苷的结合作用121

第五章毒物代谢Ⅱ相反应Walter121

5.2.1葡萄糖醛酸化物122

5.2.1a O－葡萄糖醛酸化物123

5.2.1b N－葡萄糖醛酸化物124

5.2.1c S－葡萄糖醛酸化物125

5.3硫酸结合126

5.4甲基转移酶128

5.4.1 N－甲基化作用128

5.4.2 O－甲基化作用129

5.4.4元素的生物甲基化作用131

5.5谷胱甘肽S－转移酶131

5.4.3 S－甲基化作用131

5.6 酰化作用（Acylation）135

5.6.1乙酰化作用135

5.6.2氨基酸的结合作用136

5.6.3脱乙酰基作用137

5.7磷酸结合作用137

建议读物138

Hodgson140

6.1引言140

第六章 比较毒理学A run P.Kulkarni和Ernest140

6.2分类群中的差异142

6.2.1生物毒性142

6.2.2生物体内的代谢143

6.2.2 a 与生物大分子的结合144

6.2.2 b生物半减期145

6.2.2 c 生物体内代谢产物的生成146

6.2.3体外代谢试验与生化依据161

6.2.3 a Ⅰ相反应161

6.2.3h Ⅱ相反应167

6.3选择性168

6.4遗传差异170

6.4.1体内毒性171

6.4.2代谢产物的生成172

6.4.3酶的差别174

6.5结语176

建议读物176

7.2年龄和发育178

第七章影响外来物代谢的生理因素178

Walter C.Dauterman178

7.1引言178

7.3性别差异181

7.4激素183

7.4.1甲状腺激素183

7.4.2肾上腺激素184

7.4.3胰岛素185

7.4.4其它激素185

7.5妊娠186

7.6饮食186

7.7疾病189

建议读物191

Ernest Hodgson193

8.1化学因素193

第八章影响外来物代谢的化学因素与环境因素193

8.1.1抑制194

8.1.1 a 抑制类型：示范试验194

8.1.1 b 协同作用和增毒作用203

8.1.1 c 拮抗作用205

8.1.2诱导207

8.1.2 a 混合功能氧化酶诱导的特异性207

8.1.2 b 哺乳动物诱导机制和遗传学210

8.1.2 c诱导作用212

代谢酶的诱导214

8.1.3双相效应：抑制和诱导214

8.1.2 d 混合功能氧化酶以外的外来物214

8.2环境因素216

8.2.1温度216

8.2.2电离辐射217

8.2.3光217

8.2.6其它应激因素218

8.2.5海拔218

建议读物218

8.2.4湿度218

第九章毒物的消除及其代谢物H.B.Matthews221

9.1引言221

9.2肾排泄222

9.2.1肾小球过滤222

9.2.2肾小管的重吸收223

9.2.3肾小管的分泌224

9.2.4影响肾脏排泄外来物的因素224

9.3肝脏的排泄225

9.3.1肝脏的形态学226

9.3.2胆汁的形成与分泌227

9.3.3肠肝循环228

9.4肾和肝排泄外来有机化合物的实例229

9.4.1极性对吸收和排泄的影响229

9.4.2促进外来物排泄的代谢230

9.4.2 a降解代谢231

9.4.2 b氧化代谢231

9.4.3不良代谢外来物的排泄232

9.4.4分子量对排泄的影响232

9.5.1影响外来物呼出的因素234

9.5.2挥发性外来物经肺呼出的实例234

9.5外来物经肺的消除234

9.5.3肺泡支气管的转运机制235

9.6.1氟和锶236

9.6.2镉236

9.6有毒无机外来物的消除236

9.6.3汞237

9.6.4硒和铍237

9.6.5铅238

9.7有毒外来物消除的次要途径238

9.7.1与性别有关的消除途径239

9.7.1 a乳汁239

9.7.1 b卵240

9.7.1 c胎儿241

9.7.2消化道的消除242

9.7.3外来物未明确的消除途径244

建议读物245

A.Russell Main246

10.1引言246

第十章毒物－受体的相互作用：基本原则246

10.2受体247

10.2.1受体概念的起源247

10.2.2真正受体的鉴定249

10.2.3受体的性质250

10.3信使251

10.3.1信使：神经递质和激素251

10.3.2信使结构的分类252

10.4作为受体的酶254

10.5毒物－受体相互作用的理论255

10.6受体与毒物262

建议读物263

第十一章胆硷酯酶抑制剂A.Russell Main265

11.1引言265

11.2底物的特异性和胆硷酯酶的分类267

11.3酰化了的中间体和胆硷酯酶活性部位273

11.3.1酰化了的中间体273

11.3.2胆硷酯酶的活性部位276

11.3.3对高浓度底物抑制作用的解释282

11.4可逆抑制剂283

11.5.1不可逆性抑制的动力学286

11.5.2 PI50286

11.5胆硷酯酶的不可逆性抑制剂286

11.5.3双分子速率常数ki287

11.5.4亲和力常数（kd）和酰化常数（k2）292

11.5.5活性部位的氨基甲酸化和脱氨基甲酸化作用295

11.5.6底物和可逆抑制剂存在时的抑制297

11.6 自发性再生、老化及复活剂299

11.6.1自发性再生299

11.6.2老化或脱烷基301

11.6.3复活剂302

11.6.4 胆硷酯酶抑制剂——有机磷酸酯和氨基甲酸酯的结构305

建议读物306

Richard B.Mailman308

12.1引言308

第十二章 中枢神经系统的生化毒理学308

12.2血脑屏障309

12.3毒物在中枢神经系统中的代谢311

12.4毒物的生化作用部位312

12.4.1神经细胞和突触传递313

12.4.2特异性生化作用部位315

12.4.2 a 递质（调节物）水平的变化315

12.4.2 b 受体的相互作用316

12.4.2 c 环核苷酸的生物化学318

12.4.2d 离子的平衡和流动318

12.4.2 e中间代谢和其它作用部位319

12.5.1 a 神经递质的耗竭320

12.5.1 原发作用与续发作用320

12.5特殊机制及其实例320

12.5.2天然毒素324

12.5.2 a植物产品325

12.5.2 b 微生物和真菌毒素326

12.5.2 c动物产物328

12.5.3药物328

12.5.3 a 主要的安定剂328

12.5.3 b乙醇329

12.5.3c麻醉剂330

12.5.4重金属330

12.5.5在长期或慢性毒物接触中所考虑的问题332

12.5.5 a 毒物接触后所致变化的类型332

12.5.5 b 在神经系统毒理学中的发育因素333

12.6结语334

建议读物335

13.1氧化磷酸化和呼吸337

Dolald E.Moreland337

13.1.1引言337

第十三章毒物对氧化和光合磷酸化的作用337

13.1.2电子的传递和磷酸化339

13.1.3电子传递机制341

13.1.4 ATP的生成342

13.1.4 a 化学渗透假说342

13.1.4 c 构象偶联假说343

13.1.5研究方法343

13.1.4 b化学假说343

13.1.6动植物线粒体之间的区别345

13.1.7抑制剂的分类346

13.1.7 a 电子传递的抑制剂347

13.1.7 b解偶联剂347

13.1.7 c 能量传递的抑制剂348

13.1.7 d 多种类型的抑制349

13.2光合磷酸化和光合成350

13.2.1引言350

13.2.2光诱发的电子传输351

13.2.3抑制剂的分类353

13.2.3 a 电子传递的抑制剂353

13.2.3 c 能量传输抑制剂355

13.2.3d 抑制性解偶联剂355

13.2.3 b解偶联剂355

13.2.3 e电子受体356

13.2.4整体植物的研究356

建议读物357

14.1引言359

David J.Holbrook,Jr359

14.1.1前体对大分子的掺入359

第十四章毒物对核酸和蛋白质代谢的作用359

14.1.2前体掺入与大分子合成速度的相关关系361

14.1.3组织内细胞的不匀一性362

14.1.4大分子合成间的相互关系363

14.2.1细胞周期和DNA合成期364

14.2.2 DNA复制364

14.2 DNA合成364

14.2.3 DNA聚合酶365

14.2.4前体掺入DNA367

14.2.5肝脏再生和部分肝切除的模型367

14.3毒物对DNA代谢的改变368

14.3.1毒物与胸苷对DNA的掺入368

14.3.2毒物和肝细胞的不匀一性370

14.4.1多种形式RNA的合成371

14.4.1 a 核糖体RNA371

14.4 RNA的合成371

14.4.1 b 信使RNA372

14.4.1 c 转移RNA373

14.4.2哺乳动物的RNA聚合酶373

14.4.3 前体对RNA的掺入375

14.5毒物对RNA代谢的改变378

14.5.1 毒物对整个细胞、细胞核和细胞浆的各种RNA中前体掺入的作用378

14.5.2毒物对RNA聚合酶的作用380

14.6蛋白质合成383

14.6.1蛋白质合成的逐个步骤383

14.6.2游离的和与膜结合的多核糖体上的386

蛋白质合成386

14.7毒物对蛋白质代谢的改变387

14.8小结390

建议读物391

第十五章遗传毒物Daniel S.Grosch394

15.1引言394

15.2细胞抑制剂396

15.2.1特异性纺锤体毒物396

15.2.2非特异性物质401

15.2.3细胞松弛素401

15.3染色体的损害402

15.3.1检查方法402

15.3.2致效应物质403

15.3.3作用方式405

15.4基因突变407

15.4.1遗传密码的改变407

15.4.2检查方法409

15.4.2 a高等生物体409

15.4.2 b 通过哺乳动物的影响所改良的411

微生物试验411

15.4.2 c 哺乳动物细胞培养试验412

15.4.3分子现象413

15.4.4化学致突变物的类型415

15.4.4 a损坏型415

15.4.4 b叠加型416

15.4.4c置换型420

15.4.5结果的定量与比较421

15.5人类关心的大事424

15.6结语425

建议读物426

第十六章化学致癌作用David J.Holbrook,Jr431

16.1引言431

16.2 化学致癌机理与体细胞突变作用432

16.2.1启动与促进432

16.2.2化学致癌机制的设想433

16.3.1亲电子的活性物质435

16.3.2固有活性致癌物435

16.3化学性质和反应性435

16.3.3经代谢活化的有机致癌物436

16.4.2体外试验中的反应439

16.4.1完整的细胞系统439

16.4.2 a 分离的微粒体439

反应439

16.4有机致癌物与DNA和其它大分子的共价439

16.4.2 b分离的核440

16.4.3外来物的代谢与共价反应和致癌作用的关系441

16.4.4 DNA和RNA对共价反应易感的分子部位444

16.5金属致癌作用445

16.5.1金属阳离子的相互作用445

16.5.2 金属阳离子所致的病毒DNA聚合酶的编码错误446

16.6.1哺乳动物细胞中DNA的修复过程447

16.6.1 a DNA的切补修复447

16.6 DNA的修复447

16.6.1 b 复制后修复449

16.6.1 c 烷基化碱基的消除449

16.6.2DNA损伤的持久性与致癌作用的关系450

4.2.2混合功能氧化酶系统中的酶组份和细胞色素P450

16.6.3在哺乳动物系统中化学致癌物的鉴定453

16.6.3 a 用蔗糖梯度离心法测量DNA损伤453

16.6.3 b不按时的DNA合成455

建议读物456

17.1微量元素的定义460

17.2微量元素的相互作用460

第十七章微量元素毒性William E.Donaldson460

17.3营养上所需的有毒微量元素461

17.3.1钴461

17.3.2铜462

17.3.3氟463

17.3.4碘464

17.3.5铁465

17.3.6锰466

17.3.7钼467

17.3.8硒467

17.3.9锌469

17.3.10铬469

17.4.1镉470

17.3.11锡470

17.4非营养性微量元素的环境污染物470

17.4.2汞472

17.4.3铅474

建议读物475

第十八章 肝脏毒物A run P.Kulka rni和477

Ernest Hodgson477

18.1引言477

18.2脂肪肝477

18.2.1甘油三酯循环477

18.2.2产生脂肪肝的机制478

18.2.2 a 游离脂肪酸对肝的过度供给479

18.2.2b 对甘油三酯循环的干扰479

18.3肝坏死482

18.3.1 b溶酶体酶483

18.3.1 c 蛋白质合成的抑制483

18.3.1 a 线粒体的损害483

18.3.1肝坏死的机制483

18.3.1 d 与大分子的结合484

18.3.1 e 脂质过氧化485

18.4致肝损害的化合物487

18.5 毒物的生物转化在肝脏毒性中的作用490

18.5.1毒物的代谢490

18.5.2 代谢的变化492

18.6肝脏毒物对肝功能的作用495

18.7保护性机制497

18.8结语498

建议读物499

第十九章毒物的抗药性与耐受性501

FrankE.Guthrie501

19.1引言501

19.1.1毒物的交互耐受性502

19.1.3抗药性或耐受性的恢复503

19.1.2适应机制的形成503

19.2抗药性和耐受性机制504

19.2.1生化机制504

19.2.1 a代谢504

19.2.1 b 靶酶的改变509

19.2.1 c 受体蛋白的改变511

19.2.1 d 靶分子数的增加512

19.2.1f 受损作用部位的修复514

19.2.1 e 受体的旁路514

19.2.2生理性机制515

19.2.2 a通透能力515

19.2.2 b贮存517

19.2.2 c消除519

19.2.3行为性机制520

19.2.4形态学机制521

19.3生化遗传学521

建议读物526

20.2动物毒素527

20.1引言527

第二十章 天然毒素William E.Donaldson527

20.2.1蛇毒的有毒成分及其作用机制528

20.2.1a 神经毒素528

20.2.1 b心脏毒素528

20.2.1 c溶血剂529

20.2.1 d 血液凝固剂530

20.2.1 e响尾蛇胺530

20.2.1 f其它酶530

20.2.2 a哺乳动物532

20.2.1g 毒液的其它组分532

20.2.2有毒动物532

20.2.2 b爬虫类533

20.2.2c两栖动物533

20.2.2d鱼534

20.2.2 e昆虫535

20.2.2 f蝎子537

20.2.2h软体动物538

20.2.2 g蜘蛛538

20.2.2 i腔肠动物539

20.3植物毒素539

20.3.1含硫化合物539

20.3.2脂类540

20.3.3酚化合物541

20.3.4生氰化合物542

20.3.5植物中的其它有毒化合物543

建议读物544

第二十一章慢性动物实验方法Edward545

J.Gralla545

21.1引言545

21.1.1毒理学的新概念545

21.1.2生物学观点546

21.2.3靶器官547

21.2.2规定的目标547

21.2.1中毒547

21.2安全评价的研究项目547

21.2.4损害的可逆性549

21.2.5研究指标的选择550

21.2.6 中毒机制551

21.3实验设计551

21.3.1试验材料551

21.3.2动物品种、数量和饲养553

21.3.2 a大鼠553

21.3.2 b狗557

21.3.2 c灵长类558

21.3.2d动物年龄559

21.3.3剂量水平及其范围560

21.3.4给药和程序表563

21.3.5临床观察568

21.3.6实验室检查项目569

21.3.7形态学575

21.4结语577

建议读物577

第二十二章化学物毒理学评价中的致突变性短期试验Frederik J.de Serres579

22.1引言579

22.1.1致突变活性与致癌活性的关系579

22.1.2广筛计划的要求580

22.2检测致突变活性的各类测定系统580

22.2.1基因突变的测定581

22.2.2不分开现象的测定582

22.2.3修复缺陷型与野生型的差别抑制的测定582

22.3代谢转化的研究583

22.3.1考虑代谢转化的必要性583

22.3.2体外代谢活化技术583

22.4致突变性短期检测试验的用途585

22.5致病物质从我们环境中的消除586

建议读物587