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第—章 β-内酰胺抗生素的历史 E．P．Abraham1

一、过去的五十年1

(一)Fleming发现青霉素1

(二)发现青霉素对全身感染的疗效1

(三)青霉素的大规模生产1

(四)战时欧洲和日本对青霉素的关注2

(五)分离、结构和合成2

(六)耐青霉素的细菌3

(七)6-氨基青霉烷酸和新青霉素类3

(八)7-氨基头孢烷酸和头孢菌素类4

(九)新的β-内酰胺化合物6

(十)生物合成6

(十一)作用和抗性的方式6

二、展望7

第二章 β-内酰胺产生菌的菌种改良及保藏 R．P．Elauder9

一、β-内酰胺抗生素类及有关代谢物在自然界的分布9

二、重要的B-内酰胺抗生素类工业生产菌的菌株改良16

(一)产黄青霉的突变及青霉素产量的提高17

(二)头孢菌素C产生菌产黄顶孢霉的诱变及产量的提高18

(三)改良的变株或产生各种不同结构β-内酰胺抗生素类变株的合理筛选或选育19

(四)产生新的β-内酰胺抗生素类的放线菌苗23

(五)产生Sulfazecin抗生素类的单细胞细菌32

(六)产黄青霉和产黄顶孢霉菌株的传代和长期保存33

第三章 β-内酰胺抗生素类的生物合成 A．L．Demain37

一、前言37

(一)前体的生物合成38

二、疏水性β-内酰胺抗生素类38

(二)终端生物合成反应42

三、亲水性β-内酰胺抗生素类43

(一)早期的生物合成步骤44

(二)二环结构的形成45

(三)异青霉素N至青霉素N的差向异构作用46

(四)青霉素N至头袍菌素C的转化47

四、阻断突变株的配对产生抗生素49

(五)放线菌形成的另一些头孢菌素类49

五、新的β－内酰胺抗生素类51

(一)真菌的产物51

(二)放线菌产物53

(三)单细胞细菌的产物60

第四章 β－内酰胺抗生素类的生物合成调节 J．F．Martin　Y．Aharonowitz61

一、前言61

二、碳降解产物调节61

(一)葡萄糖对真菌β-内酰胺类生物合成的调节61

(二)放线菌β-内酰胺生物合成的碳降解产物调节62

三、氮代谢调节63

四、硫代谢水平调节64

五、赖氨酸代谢和抗生素生物合成67

(一)赖氨酸控制真菌β-内酰胺的生物合成67

(二)放线菌的赖氨酸效应69

六、在次级代谢水平上β-内酰胺特异性酶的控制70

(一)在三肽合成酶水平上可能的控制机制71

(二)青霉素酰基转移酶的控制72

(三)在头孢菌素和头霉素生物合成中晚期酶调节作用73

七、终端产物调节73

八、概述和未来展望74

第五章 生化工程和β-内酰胺抗生素的生产 D．G．Mou75

一、前言75

二、青霉索发酵的现状76

三、生长监测和控制的解决方法79

(一)实际培养基的配方79

(二)生长监测80

(三)补料-分批发酵中的生长控制83

四、青霉菌生长对青霉素生产的影响87

五、使用玉米浆的影响87

六、发酵变量的维持需求88

(一))糖维持需求的计算88

(二)通过菌种改良减少维持方面的需求89

(三)通过工艺改进减少维持需求及其含意90

七、葡萄糖变成青霉索的总转化率——Y(p/s)91

八、结束语92

(一)对发酵动力学的新理解92

(二)对工艺改进方面的建议92

第六章 青霉素生物合成与发酵过程研究的进展 George J．M．Hersbach等94

一、生物合成与理论转化产率94

二、生物化学的调节96

三、青霉素生物合成的中间体和产物97

(一)二肽97

(二)三肽97

(三)异青霉素N98

(四)青霉素G或V98

(五)定域(locallzation)99

四、发酵过程的生理学与工艺学100

(一)菌丝生长100

(二)菌丝形态102

(三)发酵液的流变学104

(四)菌丝生长和青霉素产生的环境105

(五)青霉素产生的动力学106

(六)青霉素的降解107

第七章 克拉维酸的生物合成及发酵 D．Butterworth109

一、前言109

二、历史及发现109

三、克拉维酸产生菌109

四、生物合成机制110

五、发酵过程111

(一)种子制备111

(二)发酵养料112

(三)生产过程112

六、产品的捉取及精制113

七、作用方式114

八、销售应用114

一、前言115

第八章 新型β-内酰胺抗生素类的筛选 S．B．Zimmerman115

二、筛选β-内酰胺抗生素类的原理116

(一)作用方式116

(二)效能和抗菌谱117

(三)化学可变性117

(四)其他抗生素类的潜在效能117

(三)细菌作为β-内酰胺抗生索产生菌118

(二)放线菌作为β-内酰胺抗生素产生菌118

(一)真菌作β-内酰胺抗生素产生菌118

三、寻找β-内酰膀抗生素产生菌118

四、检测β-内酰脓类鹋筛选系统119

(一)生物谱和理化数据比较119

(二)β-内酰胺酶抑制剂120

(二)头孢克罗120

(三)β-内酰胺超敏菌突变株121

(四)筛选细菌细胞壁抑制剂121

(五)青霉素N产生菌的筛选121

五、今后方向122

六、假设筛选模型122

第九章 β-内酰胺抗生素类的高效液相色谱法 R．D．Miller等124

一、前言124

二、青霉素抗生素类125

(一)6-氨基青霉烷酸125

(二)羟氨苄青霉素127

(三)氨苄青霉素127

(四)羧苄青霉素127

(五)青霉素G128

(六)青霉素V128

(七)磺苄西林129

(八)小结129

三、头孢菌素抗生素类129

(一)7-氨基头孢烷酸129

(三)头孢孟多(Cefamandole)130

(六)Ceftizoxime131

(七)头孢氨苄131

(五)头孢西丁131

(十二)头孢匹林135

(十一)头孢噻吩135

(十三)头孢拉定135

(一)Nocadicin A和B138

(二)克拉维酸140

(三)Thienamycin141

(四)Olivanio Acid142

五、含氧的β-内酰胺类143

六、结束语146

第十章 微生物酶与β-内酰胺抗生素的相互作用 N．H．Georgopapadakou等148

一、前言148

(一)β-内酰胺抗生素的分类148

(二)β-内酰胺抗生素的作用方式151

(三)与β-内酰胺抗生素相互作用的酶的分类154

(一)通论155

二、细菌的β-内酰胺抗生素结合蛋白155

(二)革兰氏阴性菌的青霉素结合蛋白157

(三)革兰氏阳性菌的青霉素结合蛋白161

三、β-内酰胺抗生素抑制的酶164

(一)DD-羧肽酶165

四、β-内酰胺酶170

(一)通论170

(二)肽聚糖转肽酶170

(二)革兰氏阳性菌β-内酰胺酶172

(三)革兰氏阴性菌β-内酰胺酶175

五、与β-内酰胺母核相互作用180

(一)相互作用的组成180

(四)头孢唑啉180

(八)头孢来星182

(九)头孢嚷啶182

(二)链霉菌R61DD-羧肽酶183

(三)β-内酰胺酶和β-内酰胺抑制剂184

六、结束语186

四、其他β-内酰胺化合物类186

(十四)小结186

(一)前言188

一、实验室评价β-内酰胺抗生素类的程序188

(二)体外实验程序188

第十一章 β-内酰胺抗生素类的体内外实验室评价 A．K．Miller188

(十)头孢菌素c189

(三)体内实验程序194

(四)体内外实验的相关性197

二、典型的β-内酰胺抗生素类198

第十二章 β-内酰胺抗生素类的构效关系 J．R．E．Hoover202

一、前言202

(一)结构203

(二)活性203

二、有临床应用价值的青霉素类204

(一)天然的、生物合成的及有关的青霉素类206

(二)耐青霉素酶的青霉素类208

(三)广谱青霉素类210

三、临床有效的头孢菌素类219

(一)基本构效关系221

(二)对β-内酰胺酶敏感的头孢菌素类224

(三)具有特殊药代动力学性质的头孢菌素类232

(四)耐β-内酰胺酶的头孢菌素类238

(五)氧头孢菌素类248

四、非典型β-内酰胺类251

(一)青霉烯类和碳青霉烯类252

(二)单环β-内酰胺类265

(三)β-内酰胺酶抑制剂类271

五、其它构效关系281

第十三章 β-内酰胺抗生素类药物代谢动力学 K．O．Kwan　J．D．Rogers282

一、前言282

二、青霉素类282

(一)苄青霉素283

(二)苯氧烷基青霉素类285

(三)氯甲西林287

(四)甲氧西林287

(五)Anicillin288

(六)乙氧萘青霉素289

(七)异?唑青霉素类292

(八)氨苄青霉素295

(九)羟氨苄青霉素296

(十)Azidocillin297

(十一)依匹西林298

(十二)Oyclacillin298

(十三)羧苄青霉素299

(十四)替卡西林300

(十六)脲基青霉素类301

(十五)磺苄西林301

三、头孢菌素类303

(一)头孢烷酸类303

(二)去乙酰氧基头孢烷酸312

(三)3-(5-甲基-1，3，4-硫二唑基-2-硫甲基)头孢-3-烯-4-羧酸318

(四)3-(1-吡啶甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸类322

(五)3-[(1-甲基-1H-四唑基-5)硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸类325

(六)3-脱乙酰氧甲基甲氧头孢烷酸的衍生物329

(七)头孢呋新332

(八)头孢唑肟333

(九)R013-9904334

(十)甲氧头孢菌素类334

四、其他β-内酰胺抗生素类337

(一)Moxalactam(LY 12 7935)337

(二)克拉维酸337

(三)Mecillinam338

(一)非特异性腹泻340

三、胃肠道副作用340

二、非肠道给药的局部反应340

第十四章 β-内酰胺抗生素类的副反应 M，0．Browning　B．M．Tune340

一、前言340

(二)假膜性肠炎341

(三)缺血性肠炎341

四、免疫介导的毒性341

(一)对人的毒性341

(二)过敏机制342

五、免疫性溶血性贫血342

六、中性粒细胞减少症343

(二)血浆凝血因子的异常344

七、凝血障碍344

(一)血小板功能不良344

八、间质性肾炎和膀胱炎345

(一)临床表现345

(二)荧光免疫345

(三)血小板减少症346

(三)膀胱炎346

九、肾毒性346

(一)人类毒性346

(二)细胞机理347

(三)低毒性的头孢菌素348

(四)毒性的分子基础349

十、肝毒性349

十一、神经毒性350

(一)人体毒性350

(二)动物毒性350

(三)机理350

(四)结构—活性的关系351

十三、新的β-酰胺抗生素类352

(五)中枢神经系统青霉素浓度的调节352

(六)非特异性神经毒性反应352

第十五章 β-内酰胺抗生素类的临床应用 J．V．Uri　P．Actor353

一、前言353

二、青霉素类对人类感染的治疗357

(一)青霉烷类：生物合成或天然青霉索类357

(二)耐青霉素酶青霉素类360

十二、“双硫醒”样反应362

(三)广谱氨基青霉素类363

(四)抗假单孢菌青霉素类367

(五)脒基青霉烷酸——Amdinoeitlin370

(六)非典型β-内酰胺菌素类371

三、头孢菌素对人类感染的治疗373

(一)头孢噻吩375

(二)头孢噻啶376

(三)头孢唑啉376

(四)头孢孟多377

(五)头孢西丁377

(八)头孢雷特378

(七)头孢呋新378

(六)头孢美唑378

(九)头孢尼西379

(十)第三代头孢菌素类379

(十一)口服头孢菌素类383

四、β-内酰胺抗生素类用于抗菌化学预防385

(一)内科领域中的预防应用386

(二)外科领域中的预防应用387

五、β-内酰胺抗生素类在牙科领域中的应用389

六、β-内酰胺抗生素类在兽医实践中的应用390