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第一章 绪论1

一、毒理学概述1

二、毒理学发展过程1

三、我国毒理学的发展3

四、毒理学的发展趋向3

第二章 毒理学的基本概念5

一、毒物和毒性5

二、危险性、危害性和安全性8

三、剂量9

四、效应和反应11

五、剂量效应关系和剂量反应关系12

六、时间—剂量—反应关系13

第三章 外源化学物的生物转运过程15

第一节 生物转运过程机理15

一、被动转运16

二、特殊转运17

三、膜动转运20

第二节 吸收21

一、经胃肠道吸收21

二、经呼吸道吸收23

三、经皮肤吸收25

四、经其它途径的吸收27

第三节 分布28

一、基本概念28

二、外源化学物在体内的贮存与沉积29

三、外源化学物分布过程中的屏障31

第四节 排泄33

一、经肾脏随同尿液排泄33

二、经肝脏随同胆汁排泄35

三、经肺随同呼出气排泄37

四、颗粒物质在肺中沉积和消除37

五、其它排泄途径39

第四章 毒物动力学41

第一节 静脉注射染毒房室模型41

一、一室模型41

二、二室模型43

第二节 非静脉注射染毒房室模型46

一、非静注染毒一室模型46

二、非静注染毒二室模型48

第三节 代谢与尿排泄动力学48

一、代谢动力学48

二、排泄动力学49

一、一室模型51

第四节 重复染毒动力学51

二、二室模型52

第五节 非线性动力学53

第六节 生理模型和毒效动力学56

一、生理模型56

二、毒效动力学58

第七节 毒物动力学的外推59

第五章 外源化学物的生物转化过程61

第一节 基本概念61

一、氧化反应62

第二节 生物转化反应类型62

二、还原反应74

三、水解反应和水化反应78

四、结合反应83

第三节 外源化学物的肝外生物转化过程112

一、基本概念112

二、呼吸道中外源化学物的生物转化113

三、小肠中外源化学物的生物转化113

四、肾脏中外源化学物的生物转化114

五、胎盘中外源化学物的生物转化115

第四节 生物转化过程的影响因素115

一、饮食营养状况的影响116

二、年龄、性别等生理因素117

三、物种、品系和个体等遗传因素119

四、其它化学物对生物转化过程的影响122

五、环境因素对生物转化过程的影响127

第五节 细胞色素P-450酶系128

一、性质128

二、分布129

三、在生物转化过程中的作用及机理130

四、细胞色素P-448132

五、细胞色素P-450基因分型132

第六章 外源化学物中毒(细胞损害)的机理135

第一节 自由基、氧化应激与细胞损害136

一、自由基的概念及类型136

二、自由基的来源139

三、细胞对氧自由基的防御体系143

四、氧化应激与细胞毒性145

第二节 外源化学物与细胞大分子的共价结合153

一、代谢活化在共价结合过程中的作用154

二、共价结合的类型及后果154

第三节 外源化学物与细胞钙稳态紊乱160

一、细胞内钙稳态及其在细胞信号传递中的作用161

二、细胞Ca2+信号系统的改变与细胞毒性162

三、钙依赖的降解酶的活化163

四、细胞骨架损害及其机理164

五、线粒体损害166

六、Ca2+稳态失调与细胞凋亡167

第四节 外源化学物对细胞内巯基、酶活性及其他辅因子的影响167

一、巯基状态167

二、ATP及其他辅因子的耗竭169

三、酶的抑制169

一、化学结构与生物活性关系172

第一节 外源化学物的化学结构和其理化性质与生物活性的关系172

第七章 影响外源化学物毒性作用的因素172

二、物理化学性质与生物活性关系176

三、外源化学物的纯度和异构体与生物活性关系177

第二节 实验动物物种和个体因素178

一、实验动物的物种与毒性反应178

二、实验动物的品系与毒性反应180

三、实验动物的个体因素与毒性反应180

第三节 接触外源化学物的条件与毒性反应的关系183

一、气象因素183

二、染毒途径和媒介184

第四节 外源化学物的联合作用185

一、联合作用的类型186

二、联合作用类型的研究方法187

第八章 毒作用敏感性190

第一节 代谢酶遗传多态性190

一、Ⅰ相酶的多态性191

二、Ⅱ相酶的多态性195

第二节 修复功能的个体差异197

一、某些遗传性修复缺陷对于DNA损伤敏感性影响198

二、修复酶的多态性198

第三节 受体与毒作用敏感性199

三、DNA修复能力差异的群体观察199

第四节 宿主其他因素对于毒作用敏感性的影响200

一、健康状况200

二、生理状态201

三、生活方式201

四、营养条件201

第九章 外源化学物的基础毒性与研究方法204

第一节 概述204

一、急性毒性204

第二节 基础毒性研究的实验动物选择和染毒方法205

一、实验动物选择205

二、亚慢性毒性205

三、慢性毒性205

二、染毒方法207

第三节 急性毒性试验程序与急性毒性评价211

一、急性毒性参数212

二、急性毒性试验程序212

三、LD50的计算217

四、急性毒性与LD50值的评价231

一、毒性参数232

二、亚慢性毒性试验程序232

第四节 亚慢性与慢性毒性试验程序232

三、慢性毒性试验程序234

第五节 蓄积作用235

一、蓄积系数法236

二、生物半减期法237

第十章 外源化学物对机体免疫机能的影响242

第一节 免疫毒理学基础242

一、免疫毒理学的定义242

二、免疫毒理学的研究内容242

三、免疫学基础242

第二节 外源化学物对免疫系统的影响246

一、免疫抑制246

二、外源化学物引起变态反应248

三、自身免疫249

第三节 化学致癌物诱发的肿瘤免疫250

一、肿瘤抗原及其特点250

二、化学致癌物诱发肿瘤的特点251

三、机体抗肿瘤的免疫机理251

四、免疫毒性与致癌作用252

第四节 外源化学物免疫抑制机理253

一、直接作用253

二、间接作用254

第五节 免疫毒理学试验方法255

一、免疫毒性检测方案255

二、免疫毒性检测方法258

三、免疫毒性检测指标的敏感性和预测性分析262

第六节 免疫毒理学实验设计263

一、在免疫毒理学研究中应考虑的问题263

二、检测免疫毒性的实验模型264

三、实验中的质量控制264

第十一章 外源化学物致突变作用267

第一节 遗传学损伤的分类267

一、基因突变268

二、染色体畸变268

三、染色体分离异常271

一、损伤DNA的分子机理273

第二节 化学诱变的分子机理273

二、不以DNA为靶的损伤机理275

第三节 DNA损伤的修复276

一、复制前的修复过程276

二、与复制有关的修复278

三、SOS修复278

第四节 突变的不良后果279

一、体细胞突变的不良后果279

二、生殖细胞突变的不良后果280

三、突变类型与所引起后果的关系281

一、试验配套和遗传学终点282

第五节 化学诱变剂的检测282

二、遗传危害评价有关试验及程序286

三、体外试验的活化系统288

四、试验结果的评定289

五、重要的诱变试验290

第十二章 外源化学物的致癌作用303

第一节 化学致癌物303

一、人类致癌物303

二、致癌物的代谢活化与灭活306

第二节 化学致癌过程322

一、化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程323

二、细胞增殖与致癌作用326

三、细胞程序性死亡与致癌过程327

四、DNA修复与致癌过程329

五、某些非遗传机制与致癌过程331

第三节 外源化学物致癌性的判别334

一、短期试验334

二、动物诱癌试验337

三、人群的流行病学观察338

第四节 阻断化学致癌过程的一些途径340

一、控制致癌物的接触340

二、高危人群的检出与保护341

三、化学预防342

第十三章 外源化学物对机体生殖和发育过程的影响348

第一节 雄性生殖毒性及其评定349

一、雄性生殖细胞的发生过程349

二、雄性生殖毒性350

三、雄性生殖毒性的检测方法352

第二节 雌性生殖毒性及其评定357

一、雌性生殖细胞的发生过程357

二、外源化学物对雌性生殖系统的损害作用359

三、雌性生殖毒性的检测方法360

一、胚胎的生理发育过程364

第三节 胚胎毒性及其评定364

二、胚胎毒性与母体毒性365

三、致畸作用367

四、致畸作用的机理369

五、胚胎毒性的评定372

第十四章 外源化学物对神经系统的影响378

第一节 神经系统对外源化学物的反应378

一、神经毒性及神经毒理学378

二、神经系统对外源化学物的反应378

三、环境中的神经毒物380

四、神经毒性损害的特点381

第二节 神经毒性的生物学基础382

一、细胞解剖和生理学382

二、神经组织的生化代谢386

三、血脑屏障386

四、神经系统的发育387

第三节 神经毒理学中的生物标记387

一、接触水平的生物标记387

二、效应水平的生物标记388

三、与神经毒性生物标记有关的问题389

第四节 神经毒物作用机理389

一、神经递质传递与神经毒性390

二、细胞第二信使信号系统与神经毒性391

三、离子通道在神经毒性发生中的作用392

四、神经胶质细胞与神经毒性394

五、受体与神经毒性397

第五节 分子神经毒理学398

一、应用分子生物学方法研究神经毒物的作用机理398

二、分子生物学技术在神经毒理学中的应用前景399

第十五章 外源化学物神经行为毒理学402

第一节 神经行为毒理学的研究方法402

一、神经行为功能测试类型404

二、本能的、不需要训练的行为功能的测试方法405

三、个体行为功能的研究405

第二节 学习及记忆的评价方法407

一、实验方法及参数的选择407

二、学习及记忆测试组合数目的选择409

三、促动性刺激409

四、试验类型的选择410

五、学习及记忆功能测试从属变量数目410

六、评价学习及记忆功能的实验动物410

一、人的神经行为评价411

二、动物的运动功能评价411

第三节 运动(活动)功能的评价方法411

三、评价动物活动的测试组合413

第四节 人的神经行为功能(心理功能)评价方法414

一、FIOH测试组合416

二、WHO-NCTB测试组合416

三、NES方法417

第五节 行为畸胎学418

一、利用行为畸胎学评价化学物(药物)毒性和安全性的根据419

二、行为畸胎学的基本原理419

三、行为致畸物的动物模型419

四、行为致畸效应的测试程序和方法420

第十六章 外源化学物对质膜及信息传递过程的毒理效应423

第一节 概论423

一、概述423

二、质膜423

三、受体427

四、信息传递428

第二节 外源化学物对膜组分和生物物理功能的损伤432

一、外源化学物对膜脂质的影响432

二、外源化学物对膜蛋白质的影响433

三、外源化学物对膜糖的影响433

四、外源化学物对膜生物物理性质影响434

第三节 外源化学物对细胞钙稳态的影响436

一、重金属对钙稳态的影响436

二、农药对钙稳态的影响438

三、影响钙稳态的其它外源化学物440

第四节 外源化学物对其它信使体系的影响441

一、外源化学物对环核苷酸体系影响441

二、外源化学物对肌醇磷脂信使体系影响443

三、外源化学物对—氧化氮体系影响444

四、外源化学物对受体作用444

第一节 接触生物标记446

第十七章 外源化学物毒作用的生物标记446

一、代谢研究447

二、利用毒物动力学各种参数449

三、大分子加合物450

四、排泄物的生物活性450

第二节 效应生物标记451

一、生殖毒性标记451

二、免疫毒性标记452

三、肺毒性标记452

四、神经毒性标记452

七、化学诱变与致癌生物标记453

六、血液毒性生物标记453

五、肝、肾毒性标记453

第三节 敏感性标记456

第十八章 人群毒理学与人群检测459

一、低浓度化学物多终点生物学效应的观察459

二、有毒危险性和致癌危险性预测指标的选择460

三、采用生物标记评定人群遗传毒性危险性工作的展望463

四、机理和方法学研究是发展人群检测的基础465

第十九章 管理毒理学467

一、外源化学物管理中的毒理学基础467

二、危险评定470

三、我国现行的有关管理法规474

第二十章 体外试验与某些生物科学技术在毒理学中的应用477

第一节 体外试验477

一、概述477

二、体外试验系统478

第二节 肝脏灌流技术482

一、概述482

二、材料与方法482

第三节 哺乳动物细胞制备和培养487

一、概述487

二、基本技术488

三、中国仓鼠卵巢细胞培养491

四、大鼠肝细胞原代培养492

五、神经细胞培养494

六、培养细胞的鉴定495

七、细胞培养在毒理学中应用497

第四节 亚细胞组分制备及其检测方法498

一、基本技术499

二、微粒体的制备500

三、混合功能氧化酶系的测定方法501

四、线粒体的制备503

五、线粒体功能的测定505

一、大鼠肝细胞膜的制备509

第五节 生物膜的制备与其性质的研究方法509

二、红细胞膜的制备511

三、脂质体的制备511

四、大鼠脑突触体膜的制备512

五、对生物膜的生物化学性质的研究方法513

六、对膜的生物物理性质研究方法514

第六节 分子生物学技术在毒理学中的应用515

一、PCR技术515

二、细胞程序性死亡及其检测方法516

三、单克隆技术在细胞色素P-450研究中的应用518

四、毒理学中的mRNA定性与定量的测定方法521