《表1 常见免疫检查点分子比较》

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《癌症治疗的新支柱-免疫检查点疗法——2018年诺贝尔生理学或医学奖》

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随着CTLA-4和PD-1/PD-L1分子负调控作用的发现及在抗肿瘤应用中的惊人疗效，其它免疫检查点分子的研究也如雨后春笋般涌现。（1）LAG-3（lymphocyte activation gene-3）于1992年发现，表达于活化T细胞、Treg细胞、NK细胞、树突状细胞等。LAG-3和CD4分子具有较高同源性，与MHCⅡ类分子亲和力更高，但负向调控T细胞功能[18]。并可通过与LSECtin和FGL1（fibrinogen-like protein 1）配体的结合，参与肿瘤免疫逃逸，是肿瘤免疫治疗的潜在靶点[19，20]；（2）TIM-3（T-cell immunoglobulin mucin-3）于2002年发现，主要表达于CD4+Th1细胞、CD8+CTL、Treg和某些固有免疫细胞（树突状细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞）[18]。研究显示，TIM-3在抗PD-1治疗耐药的动物模型及患者T细胞中表达上调，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生，说明TIM-3在肿瘤组织T细胞的耗竭中也起着关键作用[21]；（3）TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain）于2005年发现，表达于活化的T细胞、NK细胞、记忆性T细胞、Treg、滤泡辅助性T细胞等。其配体包括CD155、CD112和CD113，表达于APC、T细胞、非造血细胞及肿瘤细胞。最新研究发现，肿瘤浸润NK细胞高表达TIGIT并伴随NK细胞功能耗竭，靶向TIGIT的单克隆抗体治疗可逆转NK细胞的功能耗竭，有效抑制小鼠肿瘤的生长[22]，是一个非常有前景的免疫检查点靶标分子。其它的免疫检查点分子有VISTA、BTLA、KIRs等，免疫检查点分子的特性各有不同（表1），在肿瘤免疫治疗中的作用也各有千秋。目前已有多种靶向免疫检查点分子的抗体药物被开发并应用于临床。