《表1 常见的免疫检查点抑制剂及其适应症[11]》

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《免疫检查点抑制剂对甲状腺功能影响的研究进展》

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CTLA-4分子在肿瘤微环境中对T淋巴细胞的活化和调节起关键作用。在T细胞受体（T cell receptor，TCR）接受肿瘤组织抗原的活化信号后，T细胞表面的CTLA-4分子表达上调，并通过与T细胞表面的共刺激分子CD28竞争性结合抗原提呈细胞表面的B7配体B7-1 （CD80）和B7-2（CD86）来降低TCR活化信号传导[3]。主要通过上述途径，CTLA-4抑制了CD28的共刺激作用，抑制识别肿瘤抗原的T细胞活化增殖，进而遏制抗肿瘤的免疫反应，介导肿瘤的免疫逃逸。但目前对于CTLA-4分子的内在信号转导机制及其具体的信号转导途径尚未明确[4]。CTLA-4抗体则通过结合CTLA-4分子，阻断上述途径并成功诱发了抗肿瘤的免疫反应的发生，抑制肿瘤的生长与扩散。CTLA-4分子和PD-1分子对T淋巴细胞有着相似的作用机制，但是它们在作用时间、作用靶点、下行信号传导通路上存在差异。CTLA-4分子在免疫反应的早期调节T细胞的增殖，而PD-1分子则主要在免疫反应的中晚期在外周组织或者肿瘤组织中抑制T细胞的活化。不同于CTLA-4分子仅局限表达于T细胞，PD-1分子可广泛表达于活化的T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞等[5]。PD-1分子在这些免疫细胞的前体细胞中的表达水平很低，但随着这些细胞不断分化，PD-1分子的表达水平会逐渐升高[6]。PD-1分子在肿瘤细胞和抗原提呈细胞中表达，通过与T细胞表面上的PD-L1分子结合，导致T细胞功能障碍和产生大量白介素-10，白介素-10会进一步抑制T细胞的增殖活化，同样会抑制识别肿瘤抗原的T淋巴细胞活化，介导其免疫逃逸[7-8]。其中涉及的具体信号传导通路也仍不明确，有待进一步深入研究。PD-1/PD-L1抗体通过结合PD-1/PD-L1，可以解除PD-1分子的抑制作用，进而诱导识别肿瘤抗原的T淋巴细胞活化，抑制肿瘤的生长与扩散。上述两大类免疫检查点分子的抗体，即免疫检查点抑制剂的主要适应症见表1。