《表1 TET蛋白在CD4+T细胞中发挥的功能》

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《TET去甲基化酶在T细胞中的功能研究》

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传统的T细胞是由MHCⅠ和MHCⅡ类分子呈递的多肽抗原经阳性和阴性选择产生的。i NKT细胞是通过识别非经典的MHCⅠ类蛋白CD1d递呈的脂类抗原，在胸腺中经阳性选择产生的[32]，而i NKT细胞的分化是由强TCR信号通过激动剂诱导形成的[33]。根据其识别抗原的不同以及TCR限制性的不同，NKT细胞被分为不同的亚群，其中经典的NKT细胞是Ⅰ型NKT细胞，可以识别CD1d递呈的糖脂抗原α-GalCer，TCR重排具有高度的限制性，在小鼠中只表达Vα14-Jα18的TCR产物，由于其TCR的高度限制性，它也被称为i NKT细胞[34，35]。以特异性转录因子和细胞因子分类，i NKT可以分为以下几类:表达T-bet，并分泌干扰素-γ的i NKT细胞为NKT1细胞；表达GATA-3，并主要分泌IL-4的细胞为NKT2细胞；表达RORγt，并产生IL-17的细胞为NKT17细胞[36]。T细胞中Tet2和Tet3的缺失导致了小鼠早期发生致命的淋巴增殖性疾病；其原因包括抗原刺激的T细胞不受控制的增殖，这类增殖的细胞主要是i NKT细胞，并且向i NKT17亚群偏移。在幼龄（3～4周龄）小鼠中，与野生型i NKT细胞相比，Tet2-Tet3 DKO的i NKT细胞表现出较高的Il17f、Rorc（编码Rorγt）和Eomes的表达，而Ifng、IL4、Tbx21（编码T-bet）和Zbtb7b（编码ThPOK）的表达较低。甲基化测序检测到编码T-bet和Th POK的基因5hmC含量下降，甲基化程度高于野生型对照细胞。T-bet和ThPOK均抑制RORγt表达，T-bet缺陷使i NKT细胞向NKT2和NKT17细胞方向发展[36]，而Th POK表达降低与NKT17分化增强有关[37]。Tet2-Tet3 DKO i NKT细胞向i NKT17方向偏移，原因可能是关键转录因子RORγt编码基因Rorc的启动子和基因体（gene body）上染色质呈开放状态，更利于Rorc基因的转录和翻译[38]。TET蛋白参与CD4+T细胞基因调控如表1所示。