《表4 IBD人群中NUDT 15 c.415 C>T位点突变与巯嘌呤类药物诱导的白细胞减少的相关研究Tab.4 Studies of association between NUDT 15 c

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《NUDT 15基因多态性与巯嘌呤类药物耐受性及其所致白细胞减少的研究进展》

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注:早期定义为<8周；晚期定义为≥8周；a-TT vs CC；b-TC vs CC。Note:Early defined as<8 weeks；late defined as≥8 weeks；a-TT vs CC；b-TC vs CC.

2014年Yang[11]首次在韩国IBD人群（n=978）中报道了NUDT 15 c.415 C>T突变与巯嘌呤诱导的早期（0～8周）及晚期（≥8周）白细胞减少均有关，其中纯合突变者更易发生早期白细胞减少，14例纯合突变均发生了早期白细胞减少，杂合突变患者（TC）比野生型患者（CC）发生早期白细胞减少的风险高88倍（P=2.96×10-38）。Zhu[26]在中国人群（n=253）中的研究显示c.415 C>T突变与巯嘌呤诱导的早期（0～8周）和晚期（≥8周）白细胞减少均有关，CC型、TC型、TT型患者发生白细胞减少的风险依次递增（P=7.65×10-17），早期（0～8周）白细胞减少的风险依次递增（P=1.78×10-12），晚期发生白细胞减少的比例依次为8.7%，39.6%和0%（P=0.018）。其中，4名纯合突变者均发生了严重脱发，杂合突变和野生型均未发生。Asada[27]在日本IBD人群（n=161）的研究中，c.415 C>T亦得到相似结论，CC型、TC型和TT型患者发生白细胞减少的风险依次增加（P=1.7×10-5），发生早期（0～8周）白细胞减少的风险也依次增加（P=1.03×10-4），发生晚期（≥8周）白细胞减少的风险分别为18.1%，50.0%和0%（P=4.3×10-4），其中，2名纯合突变者均发生了严重脱发，杂合突变和野生型患者均未发生。而Kakuta[28]、Chao[29]、Sato[30]、Lee[31]等研究均得到与上述相似的研究结果，见表4，CC型、TC型、TT型患者发生白细胞减少的风险依次升高，TT型主要在早期发生白细胞减少，且严重脱发主要集中在TT型患者。而脱发的机制可能是巯嘌呤通过抑制DNA合成和DNA修复而导致快速分裂的细胞（如毛发基质细胞）不适当的过度凋亡，但还需要进一步的验证[28]。