《表3 ICH M7对杂质的分类和控制策略》

  提示：宽带有限、当前游客访问压缩模式

本系列图表出处文件名：随高清版一同展现

《亚硝胺类遗传毒性杂质的监管策略及思考》

1. 获取 高清版本忘记账户？点击这里登录

1. 下载图表忘记账户？点击这里登录

上述文件中，如何限定遗传毒性杂质的含量成为其中最核心的问题。在EMA发布的遗传毒性杂质限度指南中，首次提出应用毒理学相关阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）的概念估算遗传毒性杂质的监管限度[28-29]。TTC根据50%致癌剂量（Median Toxic Dose，TD50）的五万分之一为摄入量进行线性推导得到十万分之一（10-5）致癌率的摄入量，并以此数值作为每人每天最高摄入量。其中，TD50数据通常源于致癌性强度数据库（Carcinogenicity Potency Database，CPDB）或啮齿类动物致癌性试验数据，并以最敏感的动物及其最敏感器官的最低TD50为准[30]。因此，基于TTC制定的限度是非常保守的。然而，随着安全意识和检测技术的进步，人们逐渐意识到TTC并不适用于所有的遗传毒性杂质，且对于致癌性强的遗传毒性物质的限度监管应该更加严格。因此，在ICH M7中，根据杂质的致癌性风险进行分类，并分别确定限度[5]（表3）。除明确存在致癌风险的遗传毒性杂质外，对于具有遗传毒性警示结构但并未经实验测试模型验证的杂质的监管策略也提出了监管的思路。根据ICH M7，对于服用时间可能超过10年，且无致癌性试验数据的第2类或第3类杂质可根据TTC进行限量监管，即1.5μg/d[31]。但对于有确切毒性数据（如长期毒性研究）的致癌性物质，如亚硝胺类化合物，则不宜使用TTC，而应在研究数据的基础上做出风险评估并拟定监管限度。