《表1 肺结核患者外周血中circRNA的变化》

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《环状RNA在结核病中作为生物标志物的研究进展》

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注：↑表达上调；↓表达下调

已有很多研究表明circRNA可作为结核病的生物标志物（表1）。Qian等[4]在活动性肺结核患者与健康者外周血PBMCs中筛选出显著差异表达的7种环状RNA:hsa＿circ＿0000414、hsa＿circ＿0000681、hsa＿circ＿0000681、hsa＿circ＿0002113、hsa＿circ＿0002362、hsa＿circ＿0002908、hsa＿circ＿0008797、hsa＿circ＿0063179，进行分析验证后发现这些circRNA是诊断活动性肺结核的潜在可靠的标记分子。Zhuang等[5]研究发现，外周血淋巴细胞中的hsa＿circ＿0005836是结核感染的潜在生物标志物。Huang等[38]不仅发现hsa＿circ＿0043497和hsa＿circ＿0001204可能是结核的有效诊断生物标志物，并且证明了circRNA的改变与人类巨噬细胞对结核感染的反应有关。Yi等[39]利用circRNA芯片技术从肺结核患者血浆样品中筛选出75个差异表达的c i r c R N A，选取4个显著上调和2个显著下调的circRNA，并在32例活动性结核病患者和29例健康者的血浆标本中经实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）验证后，发现下调的hsa＿circ＿103571可作为诊断活动性结核病潜在的生物学标志物。在研究circRNA作为肺结核诊断标志物的同时，也有学者利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）更深层次分析了其作为生物标志物的可靠性并对其作用机制做了更进一步的研究。信号转导及转录激活因子1（signal transductionand activator of transcription 1，STAT1）及其相关分子SAMD8＿hsa＿circRNA994和TWF1＿hsa＿circRNA9897可能是活动性肺结核病发生发展的潜在生物标志物，而且STAT1与干扰素信号通路以及免疫系统中的细胞因子信号高度相关，在结核病的发生发展中发挥重要作用[14]。此外，Fu等[40]研究发现，在活动性肺结核患者PBMCs中，circRNA＿103017、circRNA＿059914和circRNA＿101128有潜在的诊断肺结核价值。进一步研究发现，circRNA＿101128可能通过调节LET-7a参与丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶通路，在MTB感染的应答中可能起重要作用。与此同时，Huang等[41]也对3名活动性肺结核患者和3名健康对照者的血浆样本中circRNA的变化进行了微阵列筛选，发现61个差异表达的circRNA，其中有43个上调、18个下调，经过RT-PCR验证后发现血浆中高表达的hsa＿circ＿0001953和hsa＿circ＿0009024与肺结核病情严重程度相关；通过对120名活动性肺结核患者和100名健康者组成的队列进行hsa＿circ＿0001953和hsa＿circ＿0009024独立队列的评估，发现两者联合使用检测活动性肺结核的ROC曲线下面积为0.915（95%可信区间0.880～0.951；P<0.001）；治疗后患者血浆hsa＿circ＿0001953和hsa＿circ＿0009024水平明显降低（P<0.001），提示hsa＿circ＿0001953和hsa＿circ＿0009024可能是诊断活动性肺结核的新的血浆生物标志物。有研究者通过对活动性肺结核患者外周血PBMCs的circRNA表达谱分析，筛选出差异表达的circRNA，采用qRT-P C R对4 0例肺结核患者和4 0例对照进行了6个circRNA的验证，hsa＿circRNA＿001937、hsa＿circRNA＿009024和hsa＿circRNA＿005086的水平与健康对照组相比，在活动性肺结核患者PBMCs中明显升高，hsa＿circRNA＿102101、hsa＿circRNA＿104964和hsa＿circRNA＿104296显著降低。ROC曲线分析表明，hsa＿circRNA＿001937曲线下面积最大（AUC=0.873，P<0.001），可以作为结核病的潜在诊断生物标志物，且与活动性肺结核病的严重程度相关（r=0.4053，P=0.010），治疗后表达显著降低[14]。有研究者收集32例活动性肺结核患者和29例健康者血浆标本，检测前期筛选出低表达的hsa＿circRNA＿103571表达变化，用ROC曲线分析表明，hsa＿circRNA＿103571对活动性肺结核诊断具有重要价值[AUC=0.838（95%CI:0.734-0.941，P<0.001）]，且可能与miR-29a和miR-16存在靶向关系调节，构成hsa＿circRNA＿103571-miRNA-mRNA相互作用参与活性结核病的发生发展[39]。