《表1 DB-5及相关杂质对照品定性表》

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《高效液相色谱质谱联用法测定达比加群酯中间体2个基因毒性杂质》

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因溴乙酸（1）与对氨基苯腈（2）为反应的起始物料，合成得到N-(4-氰基苯基）甘氨酸（3），然后其与达比加群中间体（4）反应，经闭环、成脒、酰化等多步反应得到达比加群酯（6），合成线路图见图1。其中4-氯-3-硝基苯甲酸、2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯、吡啶-2-氨基-丙酸乙酯和5-甲胺基-3-硝基苯甲酸（DB-2）为DB-5合成达比加群酯过程中可能产生的副产物和降解杂质[6-9]，见表1。为排除这些杂质的干扰并准确对取毒性杂质2-氨基吡啶和吡啶-2-氨基-丙酸乙酯进行定量检测，取“2.2”项下供试品溶液和混合杂质对照品溶液，照“3.1”项下方法，进样测试，以考察各杂质之间的分离度，图谱见图2～4。