《表1 CES1、CES2在人、不同种属实验动物中的组织分布》

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《羧酸酯酶的种属差异对药物代谢的影响》

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注：-.不表达；+.低表达；++.中度表达；+++.高表达；NT.未检测出

CES广泛存在于哺乳动物体内，在啮齿动物血浆中含量丰富，而在非啮齿动物及人血浆中未被发现[26-27]。表1总结了CES1和2在人和动物的组织分布，显现出显著种属差异[5]。CES1和2共享47%的氨基酸序列虽具同一性，但它们表现出极为不同的分布和底物特异性[28-29]。CES1在肝和脂肪细胞中大量表达，在肾、肺、肠、睾丸、心中表达较低。相反，CES2主要在小肠和结肠中表达，但在肾、肝、心、大脑和睾丸中表达低[30-31]。两者在肝细胞溶质中的蛋白质水平分别为4.02×10-7和2.98×10-8mol/g，在肝微粒体中分别为5.45×10-8和2.76×10-9mol/g[32]，肝中CES1含量明显高于CES2。此外，肿瘤组织或癌细胞系中两者的表达与正常细胞明显不同，CES2在几种类型的癌症或癌细胞系中过度表达，包括多发性骨髓瘤、甲状腺乳头状癌、食管鳞状细胞癌和肾腺癌[33]，因而癌细胞系和肿瘤组织中CES2的表达与几种抗癌前药（如CPT-11、LY2334737和吉西他滨前药）的生物活性显著相关，并且与这些药物的抗癌作用一致[33-35]。这些结果表明，CES2生物活化前药的合理设计对癌症治疗非常有用。需要注意的是，人结肠腺癌细胞（Caco-2细胞）主要表达CES1，而人体肠道中CES1的水平极低，与人小肠中主要表达CES2的事实相反[5]，使得从Caco-2细胞获得的含酯药物的渗透性曲线不能精确地反映在人小肠中的吸收情况。目前，研究人员已构建了一种新的Caco-2细胞系（人小肠型Caco-2细胞系：表达CES2，不表达CES1）可更准确反映经CES代谢药物的渗透性研究[36]。