《表1 合成N-1步中间体耗用溶剂和盐酸表》

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《"地瑞那韦中间体4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的制备"》

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地瑞那韦中间体4-氨基-N-（(2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺是合成地瑞那韦的N-1步中间体，再一步反应可得地瑞那韦。在它的合成工艺中，采用的原料是对硝基苯磺酰氯[2]，反应结束后需要对硝基进行还原。文献[2]报道，对乙酰氨基苯磺酰氯替代对硝基苯磺酰氯，反应完后加入甲醇和浓盐酸脱保护基，中和得到中间体产物，虽避免了使用贵金属还原，但是对乙酰氨基苯磺酰氯价格要比对硝基苯磺酰氯昂贵许多，而且产物不够纯，产物主含量为93%～99%，产物杂质较多，单个杂质含量最大可达2.2229%，中间体产物质量缺乏稳定性，用其合成地瑞那韦时会带进较多杂质，影响地瑞那韦质量。文献[3]以1-苄基-2，3环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯、异丁胺、对硝基苯磺酰氯为原料合成中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯，先用10%钯碳还原，再用盐酸脱保护基，得到地瑞那韦中间体4-氨基-N-（(2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺，收率只有75%～85%，纯度未报道[3]。以上文献报道中均消耗大量的溶剂和酸，不具环境友好。参考文献[4]，本文开发出合成地瑞那韦中间体4-氨基-N-（(2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的新工艺。与现有文献及专利相比，本文合成地瑞那韦中间体4-氨基-N-（(2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺采用的一锅法氢化合成反应，副产物少，仅用少量的溶剂和酸（见表1），收率高，摩尔收率可达96%以上，纯度可达99.6%以上，具有较好的社会经济效益。