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第一章生殖过程的神经内分泌调控1

1神经递质和下丘脑激素1

1.1神经无和神经递质2

1.2下丘脑的组成4

1.3下丘脑的激素5

1.4促性腺激素释放激素6

1.4.1GnRH的结构6

1.4.2 GnRH的的分布6

1.4.3 GnRH的分泌6

1.4.4垂体前叶对GnRH的反应7

1.4.5 GnRH的自身引发作用8

1.4.6控制GnRH分泌的两个中心8

1.4.7对LH和FSH分泌的区别控制8

2垂体前叶激素10

2.1促性腺激素10

2.1.1化学结构和性质11

2.1.2生物合成和储藏14

2.1.3分泌的调控14

2.1.4血浆促性腺激素浓度和生理图象15

2.1.5对卵巢和睾丸的作用17

2.1.6雌激素合成的两种细胞学说18

2.2催乳素19

2.2.1化学结构和性质20

2.2.2生物合成和调节20

2.2.3血浆催乳素浓度和图象21

2.2.4生理功能21

3性腺激素23

3.1甾体性激素的生物合成23

3.1.1孕激素的生物合成23

3.1.2雄激素的生物合成23

3.1.3雌激素的生物合成25

3.2月经周期中甾体性激素的变化25

3.2.1雌激素25

3.2.2孕激素27

3.3睾丸中的甾体性激素28

3.4甾体性激素在血中的运输28

3.5性腺激素对生殖系统的作用29

3.5.1雌激素29

3.5.2孕激素29

3.5.3雄激素30

4前列腺素30

4.1前列腺素的分类31

4.2前列腺素的生物合成32

4.3前列腺素对生殖系统的作用32

4.3.1对GnRH的作用32

4.3.2对精液及男性生育的作用32

4.3.3对卵巢的作用33

4.3.4对子宫的作用33

5抑制素及性腺内生殖抑制肽35

5.1抑制素35

5.1.1抑制素的来源35

5.1.2抑制素的生理作用35

5.1.3抑制素的性质及分离纯化36

5.2卵泡芳香化酶抑制蛋白37

5.3卵母细胞成熟抑制因子38

5.4黄体化抑制因子和刺激因子38

6松果体39

6.1松果体激素39

6.1.1褪黑素39

6.1.2精氨酸加压催产素40

6.2生理作用40

7两性生殖系统的调节机理41

7.1女性生殖系统的调节机理41

7.1.1垂体对卵巢活动的调节41

7.1.2下丘脑对卵巢活动的影响41

7.1.3卵巢对垂体和下丘脑的反馈作用42

7.1.4女性性周期的控制42

7.2男性生殖系统的调节机理43

7.2.1垂体对睾丸活动的调节44

7.2.2下丘脑对睾丸活动的调节44

7.2.3睾丸对下丘脑和垂体的反馈作用44

7.2.4睾丸内支持细胞与间质细胞的相互影响45

7.2.5男性的激素控制45

主要参考文献46

第二章生殖药理学研究方法48

1研究抗生育活性物质的过程48

2抗生育活性的测定方法50

2.1兔抗排卵试验50

2.2大鼠抗生育试验50

2.3仓鼠抗生育试验52

2.4长效抗生育试验53

2.5弥猴抗着床试验53

2.6雄性动物的抗生育试验53

2.7孕卵运行试验54

2.7.1整段冲洗法54

2.7.2分段冲洗法54

2.7.3压片法54

2.8杀精试验55

2.8.1体外杀精试验55

2.8.2体内杀精试验56

2.9异种体外授精试验56

2.9.1配制BWW液56

2.9.2人精子采集与处理56

2.9.3仓鼠卵的收集与去除透明带56

2.9.4体外授精57

3内分泌活性测定方法57

3.1雄激素活性的测定57

3.2雌激素活性的测定58

3.2.1子宫增重法58

3.2.2阴道细胞角化试验59

3.3孕激素活性测定60

3.3.1子宫内膜转化试验60

3.3.2蜕膜瘤试验62

3.3.3子宫双氨氧化酶活性测定62

3.4促性腺激素活性试验64

3.4.1排卵诱发试验64

3.4.2性腺内分泌功能试验65

3.5抗促性腺激素活性测定65

3.5.1代偿性卵巢增生抑制试验65

3.5.2抗LH诱发排卵试验65

3.5.3长效抗促性腺激素活性试验66

3.6GnRH及其类似物的活性试验66

3.6.1排卵诱发试验66

3.6.2垂体内分泌功能试验66

4受体测量技术在生殖药理学研究中的应用66

4.1基本原理66

4.2操作步骤68

4.3各种参数的测量69

4.3.1Kd值69

4.3.2 IC5070

4.3.3抑制常数70

4.3.4相对结合亲和力（RBA）70

5生殖毒性研究方法71

5.1一般生殖毒性试验72

5.2致畸试验72

5.3对子代的影响72

5.4围产期毒性试验72

主要参考文献73

第三章避孕药物临床药理研究的设计与实施74

1避孕药物的研制及临床评价74

1.1避孕药物的特点及其研究的不同阶段74

1.2避孕药物临床试验的分期76

1.3避孕药物临床试验的设计及疗效评价76

2Ⅰ期临床试验的设计及实施79

2.1试验目的79

2.2开展新的避孕药Ⅰ期临床试验的条件79

2.3提出周密设计的临床试验方案84

2.4受试者的选择85

2.5起始剂量及剂量递增方案86

2.6药物的耐受性评价87

2.7临床药代动力学研究88

2.8研究者89

2.9记录表格及登记卡89

2.10预期的副作用和不良反应及处理89

2.11结论与评价89

3Ⅱ期临床试验的设计和实施90

3.1 Ⅱ期试验设计的一般原则90

3.2Ⅱ期试验设计第一阶段90

3.2.1试验目的91

3.2.2受试对象的选择91

3.2.3研究样本的大小及估算方法92

3.2.4对照组95

3.2.5随机化97

3.2.6盲法试验98

3.2.7剂量的选择99

3.2.8药代动力学研究99

3.2.9结果的观察和记录99

3.2.10临床检查100

3.2.11实验室测量指标及可靠性判断100

3.2.12数据的记录与保存101

3.2.13结论与评价102

3.3Ⅱ期临床试验第二阶段102

3.3.1试验目的102

3.3.2多中心大规模临床对照试验的组织与实施107

3.3.3临床资料的分析及统计处理108

4 Ⅲ期临床试验109

主要参考文献109

第四章甾体避孕药111

1甾体避孕药的化学结构112

2甾体避孕药的种类114

2.1复合型口服避孕片114

2.2序贯型口服避孕片116

2.3低剂量孕激素口服避孕片116

2.4事后避孕片117

2.5探亲口服避孕片117

2.6长效口服避孕片118

2.7长效甾体避孕针剂119

2.8缓释型的甾体避孕剂121

2.8.1埋植剂122

2.8.2含药宫内节育器123

2.8.3含药阴道避孕环123

2.9甾体激素类抗孕剂124

3甾体避孕药的作用机制130

3.1抑制排卵131

3.2抑制黄体功能131

3.3干扰子宫内膜的发育131

3.4改变宫颈粘液的理化性质132

3.5干扰正常的输卵管功能132

3.6甾体避孕药和性甾体受体的相互作用132

4甾体避孕药的不良反应和禁忌症134

4.1肝脏损害135

4.2心血管疾病的发病率135

4.2.1血栓症135

4.2.2心肌梗塞136

4.2.3脑溢血136

4.2.4高血压136

4.3糖代谢异常137

4.4闭经和溢乳症137

4.5肿瘤发生137

4.6婴儿的先天性畸形138

主要参考文献138

第五章甾体避孕药的代谢效应及其与肿瘤的关系140

1甾体激素对糖代谢的影响140

1.1雌激素140

1.2孕激素141

1.3复合型避孕药141

1.3.1甲地孕酮与雌激素配伍142

1.3.2异炔诺酮和炔雌甲醚配伍142

1.3.3左旋18甲基炔诺酮与炔雌醇配伍142

1.3.4多相型复合避孕药143

1.3.5长效复方炔雌醚144

1.4甾体避孕药影响糖代谢的机理144

1.4.1肾上腺糖皮质激素144

1.4.2色氨酸代谢144

1.4.3生长激素144

1.4.4胰岛素受体145

2甾体激素对血凝的影响145

2.1正常月经周期中血凝及纤溶参数的变化145

2.2雌激素和孕激素对血凝和纤溶酶系统的影响146

2.2.1血凝试验146

2.2.2血小板数目及血管壁间的相互作用146

2.3长期应用的影响147

2.4总结147

3甾体激素对心血管疾病及高血压的影响147

4甾体避孕药对血清脂蛋白的影响以及与动脉粥样硬化的关系149

4.1脂蛋白病理生理学150

4.2甾体避孕药使用者脂蛋白的变化152

4.3甾体避孕药与心血管疾病关系的流行病学资料156

5甾体避孕药对肿瘤的影响156

5.1乳房疾病157

5.1.1乳房癌发生的危险因素157

5.1.2临床前期乳房癌158

5.1.3良性乳房病变158

5.1.4乳房良性疾病158

5.1.5乳房癌159

5.2宫颈癌160

5.3卵巢肿瘤161

5.3.1良性卵巢肿瘤161

6.3.2卵巢癌161

5.4子宫肌瘤162

5.5妊娠性滋养叶上皮细胞疾病163

5.6垂体肿瘤164

5.7子宫内膜肿瘤166

5.8肝脏肿瘤168

5.8.1良性肝脏肿瘤168

5.8.2恶性肝脏肿瘤169

6甾体避孕药与高催乳素血症170

主要参考文献173

第六章甾体避孕药的临床药代动力学174

1药代动力学的基本概念与术语176

2口服甾体避孕药的药代动力学179

2.1甾体避孕药血浆浓度的个体差异179

2.2吸收和生物利用度180

2.2.1炔雌醇180

2.2.2炔诺酮182

2.2.3左旋18-甲基诺炔酮183

2.3血浆浓度和分布特征184

2.3.1炔雌醇184

2.3.2炔诺酮188

2.3.3左旋18-甲基炔诺酮189

2.4蛋白结合192

2.5影响口服EE、NET和LNG药代动力学的其它因素193

2.6唾液中甾体药物的测定195

3注射及其它非口服甾体避孕药的药代动力学195

3.1甾体长效注射避孕针195

3.1.1醋酸甲孕酮195

3.1.2庚炔诺酮197

3.1.3每月1次复方针剂199

3.2皮下埋植剂203

3.3阴道环205

3.4生物降解系统206

3.4.1埋植可融系统206

3.4.2扩散系统206

3.4.3聚乳酸与聚乳酸—乙醇酸微球注射剂207

主要参考文献208

第七章甾体避孕药物的临床前毒理研究210

1甾体避孕药毒理研究的概况210

2比较内分泌药理学214

2.1血浆甾体激素水平的比较214

2.2靶器官的敏感性与种属特异性的关系215

3比较药代动力学217

4在动物与非人类灵长类中开展新甾体避孕药研究的建议222

5初始的毒理学研究223

6多次给药的毒性研究224

7生殖毒性224

8致突变研究225

9长期致癌作用的研究225

10实验动物的性别问题226

11含有已知甾体避孕药的新型释药系统226

12现有甾体激素的新衍生物227

13复方甾体激素避孕药的毒性试验227

14应用标准程序进行毒理试验227

主要参考文献229

第八章前列腺素抗生育作用的临床药理学231

1前列腺素的生物合成与代谢232

1.1前列腺素的生物合成233

1.2前列腺素的降解233

2前列腺素对生殖系统的生物学作用234

2.1下丘脑—垂体的影响234

2.2卵巢的影响234

2.3输卵管的影响235

2.4子宫的影响236

2.5男性生殖系统的影响237

3前列腺素抗生育的临床药理学237

3.1前列腺素终止早期妊娠（8～12周）的作用238

3.2前列腺素的诱导月经作用241

3.2.1天然PGS的诱导月经作用241

3.2.2PGS衍生物的诱导月经作用242

3.3前列腺素衍生物与抗孕激素合并使用的抗早孕作用246

3.4前列腺素终止中期妊娠的作用248

主要参考文献253

第九章促性腺激素释放激素及其类似物254

1化学结构和活性254

1.1化学结构256

1.2生物学作用256

1.2.1调控LH和FSH的合成和分泌256

1.2.2GnRH的垂体外作用257

1.2.3 GnRH的异相作用258

2GnRH类似物260

2.1构效关系260

2.2生物测定方法264

2.2.1体外方法264

2.2.2整体试验265

2.3GnRH及其类似物的抗生育作用269

2.3.1激动剂对雄性动物的抗生育作用269

2.3.2激动剂对雌性动物的抗生育作用271

2.3.3拮抗剂的抗生育作用275

3GnRH及其类似物的药代动力学279

3.1血浆清除率279

3.2体内分布281

3.3代谢和失活284

4GnRH的临床应用287

4.1妇女激素性疾病287

4.2男性促生育作用288

4.2.1治疗男性促性腺激素低下性性功能减退症288

4.2.2诱导男性青春期发育或治疗青春期延迟288

4.2.3治疗隐睾症288

4.3男性性早熟288

4.4前列腺癌289

主要参考文献289

第十章男性避孕药的研究290

1干扰生殖过程的内分泌调控291

1.1性甾体激素的反馈抑制291

1.1.1雄激素291

1.1.2雌激素292

1.1.3孕激素293

1.1.4配伍用药293

1.2GnRH及其类似物的异相作用295

1.2.1 Nafarelin acetate295

1.2.2 ﹝D-trp6，Pro9-NHEt﹞GnRH295

1.2.3 Buserelin297

1.3达哪唑（Danazol）的抗促性腺激素作用297

1.4抑制素297

1.5非激素类促性腺激素抑制剂298

2雄激素拮抗剂298

2.1醋酸塞普龙298

2.2氟羟甲基睾丸素300

2.3氟甲酰亚胺300

3直接作用于曲细精管的化合物301

3.1损伤支持细胞的化合物301

3.1.1哌可酸羟甲基茚满类301

3.1.21-代吲唑-3-羧酸301

3.2直接作用于生精细胞的化合物302

3.2.11，2-二溴-3-氯丙烯302

3.2.2 5-硫-D-葡萄糖302

3.2.3双二胺类303

3.2.4 1-代5-咪唑类303

4功能性不育剂304

5 Sulphasalazine（SASP）的抗生育作用305

6棉酚306

6.1棉酚对雄性动物的抗生育作用307

6.2棉酚对男性避孕的临床药理313

6.2.1棉酚对生精过程的影响313

6.2.2棉酚对生殖内分泌功能的影响316

6.2.3棉酚所致低血钾316

6.2.4棉酚的药代动力学和生物利用度319

6.3棉酚特殊毒性的研究321

主要参考文献322