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第一章 绪论1

一、药物合成反应学科的研究对象、内容、任务和作用1

二、药物合成反应的分类方法及所用原料2

(一) 药物合成反应的分类方法2

(二) 药物合成中的原料2

(三) 试剂的分类3

三、化学制药工业的特点4

四、理论联系实际，学好药物合成反应5

习题5

第二章 卤化反应6

第一节 概述6

一、卤化反应的概念6

二、卤化反应在药物合成中的应用7

第二节 卤素卤化剂8

一、卤素与烯烃的反应8

二、卤素与炔烃的反应10

三、卤素与芳烃的反应11

(一) 芳环上的卤化11

(二) 芳烃侧链的卤化14

四、卤素与羰基化合物的反应17

(一) 卤素与酮的反应17

(二) 卤素与醛的反应20

(三) 卤素与羧酸或其衍生物的反应20

第三节 卤化氢卤化剂21

一、卤化氢与烯烃的反应22

二、卤化氢与炔烃的反应23

三、卤化氢或氢卤酸与醇的反应23

四、氢卤酸与醚的反应25

五、氯化氧化反应27

第四节 含硫卤化剂和含磷卤化剂28

一、硫酰氯28

二、亚硫酰氯29

(一) 亚硫酰氯与醇的反应29

(二) 亚硫酰氯与羧酸的反应31

(三) 亚硫酰氯与二甲基甲酰胺组成的试剂32

三、亚硫酰溴35

四、三卤化磷35

五、三氯氧化磷36

六、五氯化磷37

第五节 其它卤化剂38

一、卤化物38

(一) 卤素交换反应38

(二) 磺酸酯的卤置换反应40

二、次卤酸盐41

三、一氯化碘42

四、N-溴代琥珀酰亚胺42

五、N-氯代琥珀酰亚胺43

习题44

第三章 硝化反应48

第一节 概述48

一、硝化反应的概念48

二、硝化反应在药物合成中的应用49

第二节 常用硝化剂及应用49

一、硝酸硝化剂50

二、硝酸-硫酸(混酸)硝化剂52

三、硝酸盐-硫酸硝化剂54

四、硝酸-醋酐硝化剂54

第三节 硝化反应的主要影响因素56

一、被硝化物的结构56

二、硝化剂67

三、温度68

四、催化剂69

五、搅拌69

六、硝化反应的副反应69

七、乙苯的硝化过程71

第四节 亚硝化反应72

一、概述72

二、碳原子上的亚硝化反应73

三、氮原子上的亚硝化反应74

习题75

第四章 磺化反应77

第一节 概述77

一、磺化反应的概念77

二、磺化反应在药物合成中的应用77

第二节 磺化剂及磺化理论78

一、硫酸和发烟硫酸78

(一) 反应机理79

(二) 反应条件与反应方向79

二、三氧化硫81

(一) 反应机理与特点81

(二) 三氧化硫磺化方法82

三、氯磺酸83

(一) 氯磺化反应机理84

(二) 反应条件与反应方向84

第三节 影响磺化反应的因素85

一、磺化反应的主要影响因素85

(一) 磺化剂的浓度及磺化π值85

(二) 被磺化物的结构86

(三) 反应温度88

(四) 催化剂和辅助剂90

二、氯磺化反应的主要影响因素91

(一) 原料配比92

(二) 反应温度92

第四节 磺酸和磺酰氯化合物的性质及应用92

一、酸性与成盐92

二、磺酸基的水解93

三、磺酸基的置换反应93

四、磺酰氯的水解、醇解、氨解及应用94

习题95

第五章 重氮反应97

第一节 概述97

一、重氮化反应的概念97

二、常用重氮化剂97

三、重氮化反应在药物合成中的应用97

第二节 重氮化反应机理和主要影响因素99

一、重氮化反应机理99

二、主要影响因素101

第三节 重氮盐的性质102

一、水溶性102

二、不稳定性103

三、重氮盐的置换反应103

(一) 被卤素置换104

(二) 被氰基置换106

(三) 被羟基置换(重氮盐的水解反应)107

(四) 被氢原子置换(去氨基反应)108

四、重氮盐的偶合反应109

(一) 反应机理109

(二) 主要影响因素110

五、重氮盐的还原反应111

第四节 重氮化操作方法112

一、直接法112

二、连续操作法113

三、倒加料法114

四、浓酸法114

五、亚硝酸酯法115

习题116

第六章 氧化反应118

第一节 概述118

一、氧化反应的概念118

二、氧化反应的类型119

三、氧化反应在药物合成中的应用120

第二节 常用无机氧化剂121

一、锰化合物121

(一) 高锰酸盐121

(二) 二氧化锰126

二、铬化合物128

(一) 铬酸129

(二) 三氧化铬-吡啶络合物134

(三) 铬酰醋酸酯136

(四) 叔丁基铬酸酯137

(五) 二氯铬酰137

三、硝酸氧化剂138

四、含卤氧化剂139

(一) 卤素139

(二) 次卤酸盐141

五、过氧化氢142

六、其它氧化剂146

(一) 高铁氰化钾146

(二) 含银氧化剂147

(三) 二氧化硒148

第三节 有机氧化剂151

一、欧芬脑尔氧化反应151

二、有机过氧酸153

三、四醋酸铅158

四、N-卤代酰胺类160

五、二甲基亚砜及有关化合物162

第四节 催化氧化165

一、液相催化氧化166

二、气相催化氧化168

第五节 生物氧化169

一、生物氧化的概念和特点169

二、生物氧化的关键170

三、生物氧化在药物合成中的应用170

习题171

第七章 还原反应174

第一节 概述174

一、还原反应的概念174

二、还原反应的类型175

三、还原反应在药物合成中和应用175

第二节 化学还原反应176

一、活泼金属还原剂176

(一) 金属铁还原剂176

(二) 金属锌和锌-汞齐还原剂179

(三) 碱金属还原剂184

二、硫化物及含氧硫化物还原剂188

(一) 硫化物还原剂188

(二) 含氧硫化物还原剂191

三、复氢化合物还原剂192

(一) 氢化铝锂194

(二) 硼氢化钠和硼氢化钾198

四、硼烷201

五、M-P-V还原203

六、乌尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原205

第三节 催化氢化的概念与分类207

一、催化氢化的概念207

二、催化氢化的分类207

第四节 多相催化氢化208

一、反应机理208

二、催化剂208

(一) 氢化催化剂208

(二) 载体209

(三) 助催化剂210

(四) 毒剂和抑制剂210

(五) 常用氢化催化剂的使用条件、作用范围及制备方法211

三、主要影响因素214

(一) 作用物的结构214

(二) 作用物的纯度216

(三) 催化剂的种类和用量216

(四) 溶剂和介质的酸碱度216

(五) 温度217

(六) 压力217

(七) 接触时间218

(八) 搅拌218

四、安全技术218

五、催化氢化在药物合成中的应用219

(一) 炔烃的氢化219

(二) 烯烃的氢化219

(三) 醛和酮的氢化220

(四) 硝基、亚硝基、亚氨基化合物的氢化221

(五) 腈的氢化222

(六) 氢化烃化反应与还原胺化222

(七) 氢解223

第四节 转移催化氢化和均相催化氢化226

一、转移催化氢化226

(一) 主要影响因素226

(二) 应用227

二、均相催化氢化229

习题230

第八章 消除反应235

第一节 概述235

一、消除反应的概念235

二、消除反应在药物合成中的应用235

第二节 β-消除反应237

一、反应机理237

二、双键的定位法则241

三、主要影响因素243

第三节 不同物质的消除反应245

一、醇的消除反应245

二、卤代烃的消除反应248

三、二卤化物和卤乙烯的消除反应249

四、酯的消除反应250

五、季铵碱的消除反应253

六、曼尼希碱的消除反应253

习题257

第九章 烃化反应259

第一节 概述259

一、烃化反应的概念和分类259

二、烃化反应在药物合成中的应用259

第二节 卤代烃类烃化剂261

一、氧原子上的烃化反应262

(一) 醇与卤代烃的反应262

(二) 酚与卤代烃的反应264

(三) 水与卤代烃的反应265

二、氮原子上的烃化反应266

(一) 氨与卤代烃的反应266

(二) 伯胺、仲胺与卤代烃的反应270

三、碳原子上的烃化反应272

(一) 芳环碳原子的烃化272

(二) 活性亚甲基碳原子的烃化276

(三) 卤代烃与氰化物的反应279

四、相转移烃化反应280

(一) 反应原理280

(二) 相转移催化反应在烃化中的应用281

第三节 硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂283

一、硫酸酯类烃化剂284

(一) 氧原子上的烃化反应284

(二) 氮原子上的烃化反应285

二、芳磺酸酯及其它酯类烃化剂286

三、醇羟基、酚羟基和氨基的保护288

第四节 环氧烷类烃化剂290

一、氧原子上的羟烃化反应291

二、氮原子上的羟烃化反应292

三、碳原子上的羟乙基化反应293

第五节 其它烃化剂294

一、甲醇-还原剂294

二、有机金属烃化剂295

(一) 有机镁试剂295

(二) 有机锂试剂298

三、醇类烃化剂299

四、丙烯腈烃化剂300

五、重氮甲烷302

习题302

第十章 酰化反应306

第一节 概述306

一、酰化反应的概念306

二、酰化反应的类型306

三、常用酰化剂简介306

四、酰化反应在药物合成中的应用308

第二节 羧酸酰化剂310

一、氧原子上的酰化反应310

(一) 反应机理310

(二) 主要影响因素310

二、氮原子上的酰化反应315

(一) 反应机理315

(二) 主要影响因素315

三、碳原子上的酰化反应317

四、选择性酰化反应318

第三节 羧酸酯酰化剂319

一、氧原子上的酰化反应319

(一) 反应机理319

(二) 主要影响因素319

(三) 应用320

二、氮原子上的酰化反应321

(一) 反应机理321

(二) 主要影响因素322

三、选择性酰化反应323

第四节 酸酐酰化剂324

一、氧原子上的酰化反应325

(一) 主要影响因素325

(二) 应用328

二、氮原子上的酰化反应329

三、碳原子上的酰化反应330

(一) 反应机理330

(二) 主要影响因素331

四、选择性酰化反应334

第五节 酰氯酰化剂335

一、氧原子上的酰化反应336

(一) 醇的酰化反应337

(二) 酚的酰化反应338

二、氮原子上的酰化反应338

三、碳原子上的酰化反应339

(一) 芳环上的酰化反应339

(二) 活性亚甲基上的酰化反应342

第六节 其它酰化剂343

一、乙烯酮343

二、双乙烯酮345

三、尿素346

四、维尔斯迈尔反应346

习题348

第十一章 缩合反应351

第一节 概述351

一、缩合反应的概念351

二、缩合反应的催化剂351

三、缩合反应在药物合成中的应用351

第二节 醛、酮化合物之间的缩合352

一、自身缩合352

(一) 含α-活泼氢的醛或酮的自身缩合352

(二) 芳醛的自身缩合355

二、交错缩合356

(一) 含α-活泼氢的醛、酮交错缩合356

(二) 甲醛与含α-活泼氢的醛、酮缩合357

(三) 芳醛与含α-活泼氢的醛、酮缩合358

第三节 醛、酮与羧酸或其衍生物之间的缩合360

一、克脑文格缩合360

(一) 反应机理360

(二) 主要影响因素361

(三) 应用362

二、柏琴反应363

(一) 反应机理363

(二) 主要影响因素364

(三) 应用365

三、达参反应366

(一) 反应机理366

(二) 主要影响因素366

(三) 应用367

四、雷福尔马茨基反应368

(一) 反应机理368

(二) 主要影响因素369

(三) 主要副反应370

(四) 应用370

第四节 酯缩合反应371

一、酯-酯缩合371

(一) 同酯缩合371

(二) 异酯缩合373

(三) 分子内的酯缩合374

二、酯-酮缩合375

三、酯-腈缩合376

第五节 其它类型的缩合反应376

一、曼尼希反应376

(一) 反应机理376

(二) 主要影响因素377

(三) 应用379

二、维蒂希反应381

(一) 维蒂希试剂的制备381

(二) 主要影响因素381

(三) 维蒂希反应的特点383

(四) 应用383

三、麦克尔加成384

(一) 反应机理384

(二) 主要影响因素384

(三) 应用385

四、含活泼氢的非醛、酮类化合物与醛、酮的缩合386

习题388

第十二章 环合反应390

第一节 概述390

一、环合反应的概念390

二、环合反应的特点390

三、结构剖析与环合方式390

(一) 五员杂环及其苯并衍生物391

(二) 六员杂环及其苯并衍生物391

四、环合反应的类型与机理393

(一) 常见的反应类型393

(二) 两种组合形式394

五、环合反应在药物合成中的应用396

第二节 吡唑及咪唑衍生物的合成及应用397

一、吡唑啉酮类397

二、吡唑烷酮类398

三、咪唑、苯并咪唑及其衍生物399

(一) 咪唑及其衍生物399

(二) 苯并咪唑及其衍生物401

第三节 吲哚衍生物的合成及应用402

一、以苯腙为原料402

二、以芳胺和α-卤代羰基化合物为原料404

三、以邻硝基苯衍生物和草酸二乙酯为原料405

第四节 吡啶衍生物的合成及应用406

一、以醛、β-二羰基化合物和胺为原料406

二、以β-二羰基化合物和β-烯胺基羰基化合物为原料407

三、以β-二羰基化合物和氰乙酰胺为原料408

四、以?唑环为原料409

第五节 喹啉衍生物的合成及应用411

一、以芳胺和1，3-二羰基化合物为原料411

二、以芳胺和α、β-不饱和羰基化合物为原料412

第六节 嘧啶衍生物的合成及应用414

一、以1，3-二羰基化合物或羧酸及其衍生物为原料416

二、以丙二脒或丙二酰胺为原料421

习题421

第十三章 重排反应423

第一节 概述423

一、重排反应的概念和分类423

二、重排反应在药物合成中的应用423

第二节 亲核重排反应424

一、肟-酰胺重排424

(一) 反应机理424

(二) 主要影响因素425

二、酰胺-胺重排426

(一) 反应机理427

(二) 主要影响因素427

(三) 应用428

三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排429

(一) 反应机理429

(二) 主要影响因素429

(三) 应用430

四、片呐醇-片呐酮重排431

(一) 反应机理432

(二) 主要影响因素432

(三) 应用434

第三节 亲电重排434

一、史蒂文斯重排435

二、萨默莱特-豪斯重排436

(一) 反应机理436

(二) 主要影响因素437

(三) 应用438

习题439

实验441

实验一 1-溴丁烷的制备441

实验二 邻硝基乙酰苯胺的制备444

实验三 对硝基苯甲酸的制备447

实验四 环己酮的制备449

实验五 对甲苯胺的制备452

实验六 兰尼镍的制备454

实验七 氢化肉桂酸的制备455

实验八 安替比林的制备457

实验九 草酸二乙酯的制备459

实验十 呋喃丙烯酸的制备463

实验十一 苄基甲基醚的制备465

实验十二 甲基硫氧嘧啶的合成467

附录470

常用符号、缩语和略语表470

人名反应对照471

主要参考书目473