《表6 疫苗成品加速破坏性考察结果一览表[(37±1)℃]条件下》

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《生产场地变更后双价肾综合征出血灭活热疫苗的长期稳定性研究》

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随着疫苗生产企业向规模化、集团化、集约化发展，越来越多的疫苗生产企业进行了改建或扩建。生产场地变更是一类风险较大的变更，可能对产品的安全性、有效性产生影响[4]，在整个稳定性考察方案中，单价疫苗原液的定量考察项目是抗原含量、蛋白质含量、牛血清白蛋白残留量和地鼠肾细胞蛋白质残留量，其中抗原含量稳定可以保证疫苗的有效性，牛血清白蛋白和地鼠肾细胞蛋白质是有害物质，含量稳定可以保证疫苗的安全性。公司以近年连续生产的62批单价疫苗原液的抗原含量、牛血清白蛋白含量及地鼠肾细胞蛋白质残留量检测的历史数据计算95%可信区间，依据该结果、企业注册标准及《中国药典》（2010年版）三部[5]的要求确定变更生产场地后的验收标准，抗原含量的验收标准是≥1∶1024，牛血清白蛋白残留量≤15ng/ml，地鼠肾细胞蛋白质残留量为4～12μg/ml，均高于药典标准。从变更后的6批单价疫苗原液的检测结果来看，抗原含量、牛血清白蛋白含量及地鼠肾细胞蛋白质含量均符合本企业的标准。疫苗成品的定量考察关键项目是氢氧化铝含量、硫柳汞含量、游离甲醛含量、效价及抗生素残留量，其中氢氧化铝是疫苗佐剂，硫柳汞是防腐剂，其含量均应尽可能均一；游离甲醛及抗生素均是有残留物质，应尽可能去除；效价是疫苗最重要的指标之一，可以保证疫苗的有效性[6-7]。公司以近年连续生产的24批成品的氢氧化铝含量、硫柳汞含量、游离甲醛含量、效价及抗生素残留量检测的历史数据计算95%可信区间，依据该结果、企业注册标准及《中国药典》（2010年版）三部确定变更生产场地后的验收标准，氢氧化铝含量验收标准是0.30～0.56mg/ml，硫柳汞含量验收标准是44～55μg/ml，游离甲醛含量验收标准是<22μg/ml，抗生素残留量验收标准是0～4ng/剂，均高于药典标准，效价验收标准是≥1∶10，同药典标准。可见，生产场地的变更并未使出血热疫苗的稳定性发生差异。杂质水平比较是质量可比性研究关注的重点，通过对各项杂质成分检测结果的分析，也说明生产过程所产生的杂质在新车间得到了有效的控制。