《表2 MM患者中启动子超甲基化的抑癌基因[17]》

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《多发性骨髓瘤的遗传背景及靶向治疗》

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研究[13]表明，包括MM在内的实体肿瘤中，基因组普遍为低甲基化状态，这种状态在疾病早期就已经存在并随着疾病进展进一步降低，而抑癌基因则超甲基化，且随疾病进展进一步升高，最终在浆细胞白血病中达到最高值。在MM中，基因组低甲基化与疾病进展和不良预后相关，例如，MGUS和MM患者NOTCH配体JAG2的启动子低甲基化，而JAG2可促进间质细胞分泌IL-6、VEGF和IGF-1，提示JAG2启动子低甲基化可能是MM发病机制的早期事件[14]。启动子去甲基化通过调节ATP结合盒（ABC）溶质转运体的表达与MM细胞的耐药有关，化疗后去甲基化可诱导ABCG2基因表达，增加MM细胞系和原代细胞药物外流[15]。研究[16]表明，已知抑癌基因的超甲基化参与了MGUS及MM的细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡及重要信号通路的调控（表2）。其中p16、BCL2、E-CAD （CDH1）和DAPK基因启动子超甲基化与MM患者的不良生存相关；抑癌基因RASSF4在MM进展中也通过启动子甲基化而沉默，其缺失可增强RAS在MM中的促有丝分裂活性，与预后不良及瘤细胞对MEK1/2抑制剂曲米替尼的耐药性相关[16]。