《表1 循环miRNA及其相关血脂异常a)》

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《微RNA在血脂异常研究中的进展》

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a) N:未提及

通常情况下，循环miRNA在体液中浓度较稳定当机体发生细胞应激或细胞损伤时，常导致miRNA的异常释放，进而改变循环miRNA浓度.这一机制使得循环miRNA有可能成为血脂异常等多种疾病的候选生物标志物[21].目前已有部分研究在血脂异常患者的血清或血浆中进行了miRNA表达谱的尝试，并初步发现了部分特征性miRNA（表1）.Martino等人[22]以28例家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia FH）患儿及25名健康对照为研究对象，发现FH患儿血浆miR-33a/b水平较对照升高，miR-33a更显著，且与部分血脂组分（TC，LDL-C，apoB）呈正相关；同时，血浆miR-200c也显著升高，并与miR-33a/b正相关.进一步实验证实，miR-33通过作用于锌指E-盒结合同源异形盒（zinc-finger E-box binding homeobox 1，ZEB1），在细胞内外上调miR-200c的表达[23].Vickers等人[12]发现，HDL可在血浆中运载miRNA并传递至受体细胞.他们从FH患者及健康对照血浆中获得了高度纯化的HDL，并测定HDL运载的miRNA（HDL-miRNAs）表达谱，发现二者明显不同.健康人群中，含量最丰富的HDL-miRNAs依次为miR-135a，miR-188-5p及miR-877，FH患者则为miR-223，miR-105，miR-106a，两组间差异最大的为mi R-223，miR-24，miR-342-3p.在Vickers与其他研究者[35，36]的工作基础上，Scicali等人[37]选取了与脂质稳态有关的数种HDL-miRNAs，分别测定这些HDL-miRNAs在低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）缺失及缺陷突变的杂合FH患者中的表达水平，最终发现，LDLR缺失突变患者HDL-miR-486和HDL-miR-92a的表达高于LDLR缺陷患者.在此基础上，Niculescu等人[30]还发现，皮下注射miR-486或miR-92a抑制剂，可降低小鼠肝脏及血浆胆固醇水平de Gonzalo-Calvo等人[11]也进行了FH的相关研究.研究者首先在人冠状动脉平滑肌细胞（human coronary artery smooth muscle cells，HCASMC）分泌的微粒（microparticle，MP）中发现了miRNA，并发现高胆固醇血症可改变HCASMC-MP的miRNAs表达谱.将HCASMC置于体外模拟的高胆固醇血症条件下，HCASMC-MP中miR-143-3p及miR-222-3p表达下降.在此基础上，研究者进一步测定FH患者和健康对照的MP-miRNAs，发现前者miR-222-3p水平也明显降低.de Gonzalo-Calvo等人[24]还发现，FH患者血浆miR-24-3p和miR-130a-3p水平较健康对照组下降.除家族性高胆固醇血症外，其他类型血脂异常也伴有循环miRNA改变.Karolina等人[14]发现，在合并高胆固醇血症的代谢综合征患者中，循环外泌体中的miR-197，miR-509-5p水平明显升高.Yu等人[28]、Salvoza等人[29]分别发现，与健康对照相比，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者外周血中的miR-1296表达升高，并与血浆TC水平呈正相关；miR-122及miR-34a表达升高，并与血TG及VLDL-C水平正相关.Xu等人[16]分析了高脂血症患者和健康受试者循环miRNA的表达，发现miR-933可能与高LDL-C有关.Guo等人[38]发现，高脂血症患者血清中miR-587的表达较健康对照中的降低，并与血TC负相关.Yang等人[25]发现，高脂血症患者血清中miR-937的表达较健康对照中的升高，并与血清总TG/TC正相关.Liu等人[27]发现，冠心病患者与健康对照相比，miR-17-92簇的表达存在明显差异，且在冠心病患者中，miR-17与血TC、LDL-C、ApoB正相关，miR-92a与HDL-C呈正相关.Gao等人[26]以255例高脂血症患者与100例血脂正常对照为研究对象，发现与对照组相比，高脂血症患者血浆中miR-122和miR-370水平明显升高，且无论在高脂血症患者还是对照组中，miR-122和miR-370水平与TC、TG和LDL-C水平呈正相关.因此，从以上初步研究看，循环miR-NA与血脂异常密切相关，有望成为血脂异常精准分类的候选者之一.