《表1 eNOS与DN治疗》

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《内皮型一氧化氮合酶与糖尿病肾病的关系研究》

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当前，研究人员通过药物及基因工程技术在调节eNOS表达量并最终防治DN（尤其是中晚期DN）的发生发展方面进行了大量研究.Oe等人[76]发现，给e NOS基因敲除并伴有VEGF抑制剂诱导的DN小鼠补充蛋白激酶激活受体2可改善其肾小球内皮和足突细胞损伤实验报道，给e NOS基因敲除的DN鼠补充肾素-血管紧张素系统抑制剂后可明显减轻其蛋白尿、肾小球硬化、小管间质损伤等DN症状，减缓DN的进一步发展[60].此外，实验指出，400 mg/（kg·d）川陈皮素的补充可明显提高大鼠肾脏组织中p-AMPK，AMPK和eNOS的表达，提高机体的抗氧化能力，进而改善DN[77].Piperazine ferulate（PF）可上调肾小球内皮细胞e NOS表达及活性，降低血液肌酐及尿素氮水平，保护肾脏并延缓DN的发生[2].维生素D可上调ET-1以及ET-B受体mRNA表达以及eNOS mRNA表达，进而使eNOS在Swiss Webster鼠肾脏的表达增多[78]，这一结果证实了ET与NO共同调节动脉血管张力，维持血管稳态的重要作用.锻炼与eNOS在肾脏的表达之间也有联系.例如，Miyauchi等人[79]研究发现，参与锻炼的小鼠肾脏eNOS活性降低而iNOS活性却保持不变，而Tastekin等人[80]却指出，锻炼和高蛋白饮食对eNOS在肾脏的表达几乎无影响，但却可以上调i NOS在肾脏的表达.此外，补充外源性H2S连同三基因疗法（CBS/CSE/3MST）可使eNOS脱同型半胱氨酸并下调小窝蛋白-1，最终提高eNOS功能活性改善肾损伤[32].Huang等人[81]提出白藜芦醇可通过激活PKB/eNOS/NO通路以及Sirt1/ER通路而改善DM引发的血管病变.非诺贝特可通过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptorsα，PPARα）及AMPKα相关的信号通路，促进eNOS磷酸化，抑制氧化应激以发挥NO的生物活性，减少DM肾脏损伤标志物，平衡血管内皮依赖性的收缩和舒张功能，改善DM小鼠入球小动脉内皮依赖性舒张反应（endothelium-dependent relaxation，EDR）及肾功能紊乱并降低血脂[82].此外，L-精氨酸-NO途径对肾脏的作用引发了科研热潮，口服L-精氨酸延缓慢性肾功能衰竭已经入临床实践阶段.研究指出，将e NOS基因传递给肾脏占位鼠，使其eNOS表达上调，NO释放增多，阻止肾功能的进一步衰退[83]，也不失为一种防治措施（表1）.