《表1 结合自由能微扰积分法部分应用》

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《结合自由能微扰积分法及其在药物研发中的应用》

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注：“一”表示未进行相关性的比较

先导化合物的结构优化是药物能否进入临床研究的关键。高精度的结合自由能微扰积分法可为先导化合物的结构优化提供重要的指导，加速药物的研发进程。基于前述范特霍夫等温公式可知，当蛋白-小分子复合物结合自由能相差0.6kcal/mol时，蛋白?小分子复合物的反应平衡常数相差10倍。因此，高精度的结合自由能计算对精细地区分不同取代基的小分子与靶蛋白结合活性差异至关重要。表1选取了2015年以来结合自由能微扰积分法的一些代表性研究。当前主要关注结合自由能微扰积分法在计算案例中的计算精度，而总体上说，结合自由能微扰积分法的精度已经达到或接近于化学精度（1kcal/mol）。如2015年，Wang等[20]针对8个靶蛋白系统地测试199个小分子的结合自由能，理论计算结果与实验值的相关性达到0.75，且实验误差仅1.1kcal/mol。该研究工作首次构建了1个高质量的训练集，并含有多个靶蛋白及结构多样的小分子化合物，为后续相关计算方法的研究提供了测试基础与便利。另外，该研究也系统地评估分子对接（Glide标准精度模式）、基于动力学的广义玻恩模型（MM/GBSA）计算，以及结合自由能微扰积分法计算的稳定性和计算精度。与分子对接及MM/GBSA相比（分子对接和MM/GBSA计算结果与实验的相关性分别为0.29和0.35），结合自由能微扰积分法不仅精度高（0.75），而且计算的鲁棒性得以证实。Steinbrecher等[21]利用结合自由能微扰积分法计算实现对小分子碎片的活性预测，从而有利于早期先导药物母核结构的开发。Aldeghi等[12]及Ciordia等[22]分别测试了蛋白-小分子复合物的结合自由能，其结果与实验值误差最小时仅差0.60和0.57kcal/mol。Lenselink等[23]则将结合自由能的计算成功应用到G蛋白偶联受体（GPCR）的药物开发中，并获得非常高的计算精度（均方根偏移RMSD仅为0.58—1.56），为深入了解GPCR的结构和功能奠定了重要的理论基础。Araki等[24]基于激酶蛋白构型的柔性，计算靶向周期蛋白依赖激酶2(CDK2）和细胞外调节蛋白激酶2(ERK2）的小分子抑制剂的结合自由能，并获得非常好的相关性（R=0.81）。Li等[25]开发出一种基于高斯法则的结合自由能微扰积分法，对训练集的计算表明其结合自由能变化与实验活性的相关性R值达到0.69—0.94，并将该计算方法应用于靶向phosphodiesterase-10蛋白的苗头化合物优化，最终得到优化后的化合物，并将其活性提高近2 000倍。