《表1 动态调控元件在代谢工程中的应用》

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《动态调控策略在代谢工程中的应用研究进展》

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动态调控策略实现了物质流与能量流在代谢网络中的动态分配，减小了外源途径引入对细胞生长和代谢流平衡的影响，进一步提高了目标产品的产量、产率和生产能力，以更有效的方式调控了多种高附加值产品的高效生物合成。在表1中，我们对本文引用的动态调控元件进行了总结。但是，动态调节传感器种类少、响应阈值窄、调控范围有限和调节时间不定等问题仍然制约着这些策略在代谢工程中的高效应用。我们认为以下策略的研究和发展有助于解决上述问题，首先，基于高通量筛选和底物相似性的筛选策略可拓宽启动子或转录因子响应的底物谱和阈值，进一步拓宽传感器的种类；基于计算模拟和理性设计的蛋白质工程方法开发可在不同浓度和强度范围内自由响应的感应器，有利于探索更多精确调节的时间和节点，调节感应器响应阈值的范围，为动态调控提供新的研究思路和调控工具。其次，引入调控回路和代谢途径动态分析的数学模型（例如非参数高斯过程回归GPR[76]、动态酶消耗通量分析de FBA[77]）分析调节时间和对应的代谢流节点，结合不同时间响应的感应器文库，可为精确分配代谢流和选择动态调控元件提供科学准确的指导。此外，利用工程设计思想将不同的动态调控元件与基因控制元件耦合，开发出多层次多功能的调控元件，有望逐级放大式调控胞内反应，实现点-线-面的辐射式调控，扩大代谢通路响应速度和程度。最后，基于“与非门”和“逻辑门”等合成生物学思想设计的精细基因线路与动态调控元件耦合可拓宽动态调控工具的应用范围，有望实现同时对多个基因进行不同表达时间和不同表达程度的精确调控，为构建动态调控系统提供科学有效的指导。这些策略都有助于动态调控体系在代谢工程领域进一步发展和应用。除此之外，设计具有更快响应时间的调控工具来弥补实际生产中信号输出与表型改变之间的差距将有利于实现更有效的动态调控；同时维持发酵过程中调控系统的稳定性，消除代谢异质性对实际生产的影响等问题也有待于深入研究以进一步优化动态调控的响应稳定性和实时性。相信随着合成生物学、计算机模拟技术和蛋白质工程等学科的进一步发展，一定会推动动态调控策略在代谢工程领域的应用。