《表1 骨肉瘤中miRNA的表达情况及其意义》

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《miRNA在骨肉瘤治疗中的研究进展》

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注:CCNG1:细胞周期蛋白G1（confirm cyclin G1）；MTSS1:转移抑制1基因（metastasis suppressor protein 1）；ING5:生长抑制因子5（inhibitor of growth family member 5）；PTEN:同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog）；PDCD4:细胞程序性死亡4基因 (programmed

目前已有众多miRNA与骨肉瘤发生发展相关的文献报道[7-12]。新近研究显示，miRNA参与调控骨肉瘤细胞的增殖分化过程，Liu课题组[13]收集了62个病人的肿瘤组织以及周边的正常组织标本，通过miRNA芯片分析显示，其中有29个miRNA表达上调，26个miRNA表达下调，尤以miR-499a-5p表达下调最为明显，然而蛋白磷酸酶1D（protein phosphatase 1D，PPM1D）的表达水平比正常组织高。此外他们还发现，与非转移性肿瘤和处于Ⅰ期的肿瘤病灶相比，转移病灶和处于Ⅲ+Ⅳ期的肿瘤组织中，miR-499a-5p的表达显著降低。通过在人骨肉瘤细胞MG63中转染miR-499a-5p mimics发现，miR-499a-5p表达水平提高，且PPM1D的mRNA和蛋白表达降低。综合以上研究他们认为，PPM1D是miR-499a-5p作用的靶分子。与正常对照组相比，转染miR-499a-5p mimics的MG63细胞中PPM1D相关下游蛋白如蛋白磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化糖原合成酶激酶3β（p-GSK-3beta）表达下调。与临近的非肿瘤组织相比，肿瘤组织内的p-Akt和p-GSK-3beta表达明显升高。研究还发现，与正常对照相比，转染了miR-499a-5p的MG63细胞的生长和增殖活力明显降低。因此推测，miR-499a-5p抑制骨肉瘤细胞增殖分化，可能是它靶向作用于PPM1D蛋白，通过调节Akt/GSK-3beta信号通路而实现的。不仅如此，Nugent等[14]的研究也显示，miRNA分子参与成骨细胞的增殖和发育过程，其机制可能与它们抑制靶基因的翻译后修饰过程有关。miRNA分子不仅存在于外周血，还在多种肿瘤病变组织中被检测到，它们的表达存在一定的差异，其中一些miRNA可通过激活Notch信号通路促进骨肉瘤的形成，而骨肿瘤细胞的增殖﹑侵袭和迁移行为也受到miRNA差异表达的影响[15]。国内外众多学者对骨肉瘤细胞和组织中miRNA的表达进行了大量测试分析，发现了miRNA在骨肉瘤中表达的差异性，促使miRNA成为了骨肉瘤诊断和治疗的重要靶点（见表1）。