《表1 常用抗生素的作用方式和耐药机制》

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《抗生素耐药性的研究进展与控制策略》

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如图2所示，环境微生物，尤其是致病菌产生耐药性的机制包括内在和获得性机制，内在机制包括微生物对毒性物质产生的一系列反应：SOS的应激反应[51]、DNA复制过程中出现的易错聚合酶、广谱性的外排泵[52-53]、染色体上编码的抗生素失活酶（如β-内酰胺酶）和通透性的屏障（如革兰氏阴性菌的外膜和孔蛋白）[54]；获得性的耐药机制指通过水平基因转移获取的耐药性，包括化合物特异性的外排泵、修饰靶点或抗生素分子的酶（图2）。微生物可以通过转移元件（质粒、整合子、转座子、插入序列、噬菌体等）介导的水平基因转移加速耐药基因在环境中的传播，而且研究表明质粒及整合子Intl1在耐药基因的水平转移中起着更为重要的作用[55]。表1列举了五类主要使用的天然抗生素（β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类和氯霉素类）及两类化学合成抗生素（磺胺类、喹诺酮类）的结构特征、作用模式及抗性类型[56-60]。但是微生物对不同种类抗生素产生的主要耐药机制不同，如氨基糖苷类的抗生素耐药性最广泛的传播途径是修饰酶的存在[61]，而大环内酯类抗生素的耐药机制主要为药物外排和r RNA的甲基化[62]。此外，进一步的分析表明在抗生素的产生菌及致病菌中存在的耐药机制也不同[63]，如氨基糖苷类抗生素产生菌的耐药机制根据不同的抗生素结构而不同，往往以修饰酶为主，而致病菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制包括修饰酶、核糖体靶基因的突变及外排泵[64]；大环内酯类抗生素生产菌的主要耐药机制为药物外排和r RNA基因的甲基化，而在病原菌中为23S r RNA基因的突变、外排泵及磷酸转移酶和酯酶等钝化抗生素使其失去活性[65]；四环素类抗生素产生菌的主要耐药机制为核糖体保护蛋白和转运蛋白，而在致病菌中至少存在4种已报道的耐药性，即结合位点的突变、核糖体保护蛋白、外排泵和抗生素的钝化酶[66]。氯霉素产生菌的耐药性为磷酸转移酶及水解酶的存在，而在致病菌中主要是氯霉素修饰酶、外排泵和靶点的修饰[67]。目前研究的挑战是进一步了解病原菌通过水平基因转移获取耐药基因的速率并确定耐药基因从抗生素产生菌转移到病原体的关键途径，这对我们思考环境微生物中耐药性向临床致病菌的转移及危害具有重要意义。