《表1 5 例Ⅲ型MADD患者一般资料》

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《核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现与基因突变多样性》

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核黄素反应性MADD是一种主要累及骨骼肌的脂质沉积性肌病，我国病例主要表现为面部、颈部、四肢近端和呼吸肌进行性或波动性肌无力，鲜有肌病以外的异常表现，与丹麦、美国、日本等国所报道的可伴有低血糖、高氨血症、发作性脑病、心肌病和代谢性酸中毒等肌病以外的表现不同[5]。截止目前，我院共治疗5例典型的核黄素反应性MADD病例，其中3例已发表[15]，本文对5例患者的临床特征及基因表型进行分析（表1，2）。（1）发病年龄：5例患者发病年龄为13～32岁，平均20.40岁。（2）临床特征：以肌肉受累为主要表现，无中枢神经系统受累病例，再次证实既往我国南方和北方大样本的临床研究结果，即我国核黄素反应性MADD患者98%为ETFDH基因突变所致且罕见中枢神经系统受累的特点[6-7，12]。（3）血清学改变：发病方式呈多样化，血液生化检测主要表现为肌酸激酶水平轻至中度升高，常伴有血清乳酸水平增加，我院所报告的5例患者肌酸激酶水平均呈轻至中度升高，其中2例血清乳酸水平于运动后明显升高。（4）电生理学改变：肌电图表现大多呈肌源性损害，但也可见神经源性或肌源性与神经源性混合型损害，本组4例呈现肌源性损害，1例疾病早期表现为神经源性损害，后期以肌源性损害为主。（5）诊断与鉴别诊断：核黄素反应性MADD易与糖原贮积症、线粒体肌病、进行性肌营养不良症（PMD）、重症肌无力、周围神经病和多发性肌炎等疾病相混淆，本文两例患者曾分别被误诊为重症肌无力（例1）、吉兰-巴雷综合征或进行性肌营养不良症（例2）。笔者认为，对于临床表现相似且无明确证据表明为上述疾病中的一种时，应首先考虑核黄素反应性MADD。本组5例中有2例经肌肉组织活检术确诊为核黄素反应性MADD，但本文例2患者在确诊前8年肌肉组织活检未发现特异性肌组织异常改变，提示核黄素反应性MADD患者在疾病早期可呈现非特异性改变，结合既往研究结果[5]，我们的经验是，对于此类患者可进行尿有机酸和血清乙酰肉碱分析，并可在征得患者同意的情况下进一步实施目标基因检测，以避免漏诊。（6）基因表型：本组5例患者均携带ETFDH基因突变，与Olsen等[16]提出的核黄素反应性MADD是ETFDH基因突变所致的结果相一致，这一观点也已经大量文献所证实[6-7，10，12]。ETFDH蛋白主要由3个结构域所组成，即黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结构域、硫铁蛋白（4Fe4S）簇结构域和泛醌结合结构域，这3个区域分别与FAD、4Fe4S及泛醌相结合[17]。既往研究表明，ETFDH基因的FAD结构域和泛醌结合区域发生错义突变时可引起FAD与ETFDH蛋白的结合能力下降，影响蛋白质的催化活性、折叠及组装，使蛋白质失稳态[7，12]。ETFDH基因突变位点位于FAD结构域的MADD患者对核黄素治疗反应良好[18]；核黄素具有补充提高线粒体内FAD浓度的作用，在一定程度上提高了ETFDH蛋白与FAD的结合率，继而稳定因突变导致的蛋白质折叠能力的下降[12，19]。本组5例患者ETFDH基因突变位点均主要影响FAD结构域和泛醌结合结构域，其中4例至少有一个基因突变位点位于FAD结构域，支持上述关于核黄素对MADD的作用机制。另外，结合既往研究以及本文例1患者的诊疗经过，提示糖皮质激素对部分核黄素反应性MADD患者具有明显疗效[20]。本组4例患者均于感染性高热、运动或劳累后出现症状加重，是否也为上述机制发挥的病生理作用，尚不十分明确，需要进一步的基础研究加以证实。鉴于Ⅰ型和Ⅱ型MADD患儿预后不良，亟需明确MADD发病机制和核黄素的药理作用，以有效改善预后。本组5例患者中有3例携带中国南方人群的突变热点c.250G>A突变，证实Wang等[7]提出的我国南方地区MADD患者存在先证者效应。本文两例患者均携带少见基因突变类型，分别为ETFDH基因c.1211T>C与c.1454C>G复合杂合突变，以及新发ETFDH基因1399G>C杂合突变，进一步丰富了我国MADD患者ETFDH基因突变谱，尤其中部地区可能存在不同于南方与北方的突变位点。本文例2患者临床诊断和维生素B2的治疗反应支持Ⅲ型MADD，但在NGS检测时仅发现ETFDH基因单个位点的突变，推测来自其父或其母，另一等位基因位点很可能是同源染色体位点（父或母源的染色体上）的ETFDH基因发生突变，但测序分析未发现，这种情况在常染色体隐性遗传性疾病中时有发生，例如糖原贮积症Ⅱ型（Pompe病）[21]。此外，考虑到例2患者同时存在ETFB基因单个位点的突变，是否还存在ETFB基因另一等位基因的突变，有待进一步考证。