《表1 临床常用颅内生殖细胞肿瘤生物学标志物》

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《颅内生殖细胞肿瘤标志物研究进展》

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+，positive，阳性；-，negative，阴性；±，positive or negative，阴性或阳性。PLAP，placental alkaline phosphatase，胎盘碱性磷酸酶；AFP，alpha-fetoprotein，甲胎蛋白；hCG，human chorionicgonadotropin，人绒毛膜促性腺激素；CK，cytokeratin，细胞角蛋白；OCT3/4，octamer

大量研究业已证实，甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）、八聚体结合转录因子4（OCT4）、肿瘤坏死因子受体超家族成员8(TNFRSF8，也称CD30）、c-kit癌基因蛋白（CD117），以及人婆罗双树样基因-4蛋白（SALL4）等蛋白质或因子的异常表达不仅与颅内生殖细胞肿瘤的发生发展密切相关，同时也是目前诊断此类肿瘤最为常用的组织学标志物[7，14-16]（表1）。（1）AFP和hCG:AFP主要由胚胎时期的卵黄囊和肝脏产生，在成人中表达水平较低，排除妊娠的情况，成人若出现血清AFP水平升高，往往提示肝癌或生殖细胞肿瘤。而hCG则是一种包含α和β两种亚型并由胎盘合体滋养层细胞分泌的糖蛋白激素，其中α亚型（α-hCG）因与黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）具有共同的结构，缺乏特异性，故不具备临床诊断价值；而β亚型（β-hCG）由于可以诱导产生特异性抗体而被广泛应用于妊娠、妊娠相关性疾病，以及生殖细胞肿瘤的诊断[17]。早在20世纪70～80年代，即有研究显示AFP和hCG对颅内生殖细胞肿瘤的诊断和疗效评估具有重要价值[18]。1992年，Ho和Liu[19]对51例颅内生殖细胞肿瘤患者的手术切除组织标本进行组织病理学研究，结果发现，AFP分别在83.33%（5/6）未成熟畸胎瘤、100%(5/5）内胚窦瘤和66.67%(4/6）混合性生殖细胞肿瘤患者中呈阳性表达，然而其在生殖细胞瘤（23例）、成熟畸胎瘤（2例）及绒毛膜上皮癌（2例）表达阴性；hCG仅在100%(2/2）绒毛膜上皮癌和66.67%(4/6）混合性生殖细胞肿瘤患者中表达阳性，在其他颅内生殖细胞肿瘤类型中均不表达，提示这两种标志物可作为颅内生殖细胞肿瘤不同亚型之间的鉴别诊断，而且目前仍为临床诊断中的经典标志物。（2）PLAP：是一种主要表达于胎盘和子宫内膜的碱性磷酸酶，其编码基因属于四种碱性磷酸酶同工酶组成的多基因家族，其功能为催化磷酸单酯水解。有研究表明，部分颅内生殖细胞肿瘤患者PLAP表达水平明显升高。一项对23例原发性颅内生殖细胞肿瘤患者组织标本进行的免疫组化研究显示，76.47%（13/17）的生殖细胞瘤患者肿瘤细胞胞膜表达PLAP，而且阳性细胞均呈空泡状，提示PLAP可能是一种特异性标志物[20]；亦有文献报道，约有80.65%(25/31）的单纯生殖细胞瘤患者PLAP表达呈强阳性[21]。（3）OCT4、CD30和CD117:OCT4是由POU5F1基因编码的转录因子，在胚胎发育过程和维持干细胞多能性中发挥重要作用；CD30为细胞凋亡的正性调控因子，主要与限制自身反应性CD8效应性T细胞（Teff）的增殖和抑制自身免疫反应等过程有关；CD117是巨细胞生长因子（MGF）的3型跨膜受体，KIT基因突变与多种肿瘤进展及不良预后相关。Iczkowski等[14]发现，OCT3/4对鉴别胚胎性癌、生殖（精原）细胞瘤与其他颅内生殖细胞肿瘤的特异度高达94%，提示OCT3/4可能是诊断颅内生殖细胞肿瘤的潜在组织学标志物。卢德宏教授团队分别对OCT4、CD30、CD117在颅内生殖细胞肿瘤患者中的表达情况进行分析，其结果显示：OCT4在所有（8/8）生殖细胞瘤、87.50%（7/8）胚胎性癌和16.67%(1/6）卵黄囊瘤患者的组织标本中表达阳性，在13例畸胎瘤中无表达，而在25例非颅内生殖细胞肿瘤患者中仅1例透明细胞癌患者表达阳性，提示OCT4是多种颅内生殖细胞肿瘤的敏感且特异的标志物[22]。该项研究还表明，OCT4、CD117和CD30联合应用可提高生殖细胞瘤和卵黄囊瘤的诊断与鉴别诊断阳性率。此外，CD117也被认为是诊断生殖细胞瘤的高敏感性组织学标志物，其在颅内生殖细胞瘤中呈强阳性表达[23-24]。Gao等[21]的一项组织病理学研究显示，在27例颅内生殖细胞肿瘤（生殖细胞瘤22例，胚胎性癌、未成熟畸胎瘤和绒毛膜癌各1例，混合性生殖细胞肿瘤2例）患者中，22例单纯生殖细胞瘤患者CD117、OCT3/4呈高表达，1例胚胎性癌患者CD30表达阳性；Takeshima等[25]和Miyanohara等[26]的研究也支持生殖细胞瘤广泛表达CD117的结论。（4）SALL4：是一种锌指蛋白转录因子，参与人类胚胎发育、维持干细胞多能性以及自我更新等重要生理过程[27]，是临床诊断颅内生殖细胞肿瘤的常用免疫组化指标。一项旨在观察SALL4临床诊断价值的研究显示，SALL4在生殖细胞瘤（49/49）、胚胎性癌（7/7）和卵黄囊瘤（27/27）患者中的阳性率均为100%，在畸胎瘤（9/14）、绒毛膜上皮癌（2/3）分别为64.29%和66.67%，但原发性非生殖细胞性肿瘤患者则无一例表达（0/99），表明SALL4诊断颅内生殖细胞肿瘤具有较高的敏感性和特异性；而且，SALL4阳性细胞所占比例在卵黄囊瘤中约为84%，远高于AFP的45%，是一种具有潜力的肿瘤标志物[28]。此外，癌胚抗原（CEA）及细胞角蛋白（CK）也是常用于辅助诊断颅内生殖细胞肿瘤的标志物，但目前对这两种蛋白质的诊断与鉴别诊断效率尚存争议[21，29-30]，有待更多的研究证据进一步证实其临床应用价值。