《表1 基于ICBs的联合的临床实验方案》

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《胰腺导管腺癌面临的挑战与最新研究进展》

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虽然基于ICBs的单药治疗未能取得预期的效果，然而，随着基因测序技术的发展，通过深度测序筛选适合于ICBs治疗的患者，为ICBs在PDAC患者中的应用提供了新的思路。Connor等[29]报道了一项基于160个PDAC患者样本的全基因组和RNA测序，通过测序，他们发现了PDAC的5种突变亚型，并将这5种亚型归为4大类:年龄相关、双链DNA断裂修复、MMR和未知病因。在这些亚型中，双链DNA断裂修复和MMR亚型与抗肿瘤免疫和免疫调节分子，如CTLA4、PD-1和IDO-1的上调表达有关，并猜想这类患者对免疫检查点疗法的反应更好。在Hu等[30]的一项研究中，他们利用基于杂交捕获的NGS分析，旨在对341～468个癌症相关基因的所有外显子和选定内含子进行靶向深度测序。测序结果表明，MMR缺陷在PDAC患者中的发生率约为0.8%，并且患者均并发了Lynch综合征。他们观察到7例患者中有4例对免疫治疗有应答。Balachandran等[31]研究了PDAC长期存活者的新抗原谱。他们发现新抗原负荷高以及CD8+T细胞浸润丰富的肿瘤患者具有较长的生存期。MUC16和传染病衍生的多肽具有高水平的T细胞活化能力。他们还在32个转移样本中发现了MUC16的丢失，这可能是由于肿瘤在免疫逃逸的过程中进行免疫编辑导致的。在PDAC的肿瘤微环境中，约60个突变导致的不少于12条紊乱的信号通路交织成网，形成了极为复杂的免疫逃逸机制，因此，基于ICBs，采取联合治疗的策略为PDAC的治疗提供了另外一种解决方案。一项来自SITC年会的数据显示，将PD-1与CSF1R联合，观察到了一定的客观应答率（4人/31人）；在4例对联合治疗有应答的患者中，1例病情稳定[32]。目前有多项基于PD1或PD-L1的联合治疗临床试验正在开展之中（表1），其联合治疗效果也会在未来陆续披露。