《表3 在MM发病机制中起作用的酶[17]》

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《多发性骨髓瘤的遗传背景及靶向治疗》

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组蛋白甲基化主要发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸或精氨酸残基上，由组蛋白甲基转移酶（HMTs）和组蛋白去甲基化酶（HDMs）介导。除了组蛋白外，HMTs和HDMs也可靶向组蛋白外的其他蛋白从而影响NF-κB、RAS、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、p53和ERα等细胞信号通路参与MM的发病。例如，赖氨酸甲基转移酶MMSET过表达与短生存期相关，t（4；14）易位可致MMSET融合于Ig H位点，使MMSET和FGFR3过表达。MMSET主要催化H3K36二甲基化（H3K36me2）和H4K20三甲基化，MMSET的过表达导致了H3K36me2的积累，引起致癌基因的转录激活，促进原代细胞的致癌转化。此外，MMSET过表达可影响参与细胞周期（如Cyclin E2）、细胞凋亡和p53通路（如BAX和Bcl2）、DNA修复（如ATM和GADD45A）、整合素介导的信号通路（如CDC42）等基因的表达[23—24]。MMSET被发现作用于AURKA，导致p53的蛋白酶体降解，从而增加实体肿瘤的增殖[25]。此外，MMSET还被证明是NF-κB通路的辅助激活因子并在DNA损伤反应中发挥作用[26]。目前已知在MM发病机制中起作用的酶如表3所示。