《表1 W/O/W溶剂挥发法制备亲水性小分子载药PLGA微球的文献》

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《基于响应面法对制备高包埋率ROP-PLGA微球的影响因素分析》

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盐酸罗哌卡因（Ropivacaine Hydrochloride，ROP）是一种新型酰胺类局部麻醉药，通过作用于神经根和神经末梢的Na+通道，阻断痛觉神经冲动传导，从而可逆性地消除疼痛[1]。相比其他局麻药，ROP具有更低的心脏毒性和神经毒性，特别适用于术后疼痛管理[2-4]。但其半衰期短（t1/2=1.8 h），体内清除速率较快，单次注射的有效时间仅为2～4 h，必须频繁注射给药或通过导管持续灌注才能维持术后镇痛3～5 d效果[5]。前者会导致患者顺应性差，后者需要内置导管，也易造成组织感染及炎症等。因此，开发一种满足术后3～5 d镇痛管理需求的局麻药缓释剂型非常有意义[6-8]。微球（Microspheres，MS）缓释药物传递系统是将药物分子包裹于高分子聚合物中，采用特定技术制备成微球，以实现药物在体内长时间平稳释放。对于局麻药，微球缓释制剂可有效减少药物的血药浓度波动，从而减少神经毒性和心脏毒性[9-11]。聚乳酸-羟基乙酸共聚物[Poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]由乳酸和羟基乙酸聚合而成，由于其降解的终产物是二氧化碳和水，生物相容性优良，因此也是制备生物可降解高分子微球最常用的材料[12-14]。ROP作为一种亲水性小分子药物，可采用W1/O/W2复乳溶剂挥发法制备ROP载药微球。但制备过程中主要存在以下两方面的挑战：首先常规法一般采用机械搅拌或均质方法制备ROP-PLGA微球，导致制备的微球粒径分布较宽[15，16]，而粒径不均不仅会影响药物的释放行为，也会影响制备批次重复性；其次是载药量及包埋率问题，由于盐酸罗哌卡因相对分子量极低，仅为311，在制备过程中药物分子极易扩散至外水相[17-20]，因此导致此类亲水性的小分子药物的载药量及包埋率普遍偏低（表1）[15，16，21-23]，不仅带来成本问题，而且会增加给药剂量，造成神经压迫和患者不适。