《表1 给予不同肾病动物模型Syk抑制的干预结果》

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《脾酪氨酸激酶在肾脏疾病中的研究进展》

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有研究表明Toll样受体4也在糖尿病肾病的疾病进展中起到致病作用，高糖刺激能引起TLR4的基因转录，而拮抗TLR4能够对糖尿病状态下的肾脏起到保护作用[25，26]。TLR4信号通路主要有两条途径，即髓样分化因子88（myeloid differentiation factor88，MyD88）依赖的信号通路（TIRAP-MyD88-IRAK）和非MyD88依赖的信号通路（TRAM-TRIF-IRF3）。目前已经发现在中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中，Syk参与了TLR4信号转导[27～29]，这一发现提示TLR4可能直接参与了高糖刺激诱导的Syk激活。Yang等[30]发现使用TLR4抑制剂能降低高糖刺激下HK-2细胞的Syk的磷酸化程度。HK-2细胞转染了TLR4-si RNA后在高糖刺激下Syk的激活程度、NF-κB的p65核易位和TGF-β1的基因表达表达明显降低，而转染MyD88-si RNA也有相似结果。通过免疫沉淀发现高迁移率族蛋白1（highmobility group protein 1，HMGB-1）在高糖刺激下与TLR4的结合程度增加，而使用HMGB-1的抑制剂可以降低Syk的激活程度；抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够降低高糖刺激诱导的TLR4与HMGB-1的结合，同时也能抑制Syk的激活。因此，在高糖刺激下，HMGB-1释放并与TLR4结合并激活Syk，激活状态的Syk使NF-κB激活并最终引起TGF-β1的基因表达，TLR4/Syk在高糖诱导的TGF-β1基因表达的信号转导中起到重要作用。