《胰腺癌枢纽基因MUC4的基础研究》

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胰腺癌有“癌中之王”之称,具有起病隐匿、进展迅速、放化疗不敏感、免疫治疗疗效不显著等特点。MUC4(4型黏蛋白)是重要的胰腺癌恶性进展相关的枢纽分子,该课题组是国内该方向研究最系统和最深入的单位。课题组的研究与其他文献报道都表明,MUC4阳性表达的胰腺癌患者的预后较MUC4阴性表达的胰腺癌患者更差。但是MUC4在胰腺癌发生与恶性进展中的作用机制尚未完全阐明,寻找并阻断MUC4分子在胰腺癌中的作用途径,延长MUC4阳性型胰腺癌患者的生存期是急待解决的关键问题。

针对MUC4这个关键的胰腺癌治疗靶点,课题组10多年来围绕它和胰腺癌已开展了一系列基础研究和创新性工作,在基础研究方面取得了显著的成绩:①首次从表型机制等多个角度深入研究了膜结合型的MUC4剪切体之一,MUC4/Y的功能与作用,证明其可以作为研究胰腺癌细胞中MUC4功能的模式分子,解决了“因为基因片段超长,无法过表达”而导致的限制MUC4分子及其独有结构域功能研究的瓶颈问题。②发现MUC4促胰腺癌生长、转移、血管生成、肿瘤微环境和免疫逃逸的新机制:揭示MUC4通过激活HER2-FAK-SRC途径,促进E-cadherin和beta-catenin的解离,使beta-catenin入核,促胰腺癌生长、转移和血管生成;证明MUC4可触发胰腺癌恶性功能相关的正反馈回路,以形成有利于肿瘤发生进展的微环境;发现MUC4在胰腺癌免疫监视逃逸过程中的新机制,即MUC4诱导抗原特异性CTL凋亡,耐受与反击特异性T细胞杀伤作用。③发现抑制MUC4基因表达及阻断其功能的新靶点:鉴定了MUC4启动子区新的高效转录抑制元件及其转录因子YY1,并证明YY1可作为抑制MUC4基因表达的新靶点。④首次发现MUC4阳性表达的胰腺癌过表达的MMP9下调了NK细胞激活型受体NKG2D和诱导了NK细胞失能。

截止至2014年11月4日前,课题组在MUC4研究方向共获得5项国家自然科学基金资助,发表代表性SCI论文8篇,他引39篇次,其中被《Oncogene》(IF=7.932)、《PLoS Genetics》(IF=6.661)等高影响因子杂志引用。

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