《炭球菌素等萜类天然产物全合成和结构修饰方法的建立应用及活性》

萜类是天然产物中是最具生物活性的类型,具有较高的成药价值,如青蒿素、紫杉醇等。该项目以炭球菌素、蓝萼甲素等天然萜类化合物的合成和结构修饰为研究内容。炭球菌素是来源于野生高等真菌炭球菌的倍半萜类天然物,结构新颖,具有较强的抗HIV-1病毒活性。但该化合物生源周期长,获得困难,化学结构绝对构型难以确定,活性测试重现性不好。蓝萼甲素是来自蓝萼香茶菜的四环二萜,具有冬凌草类似结构,但没有抗肿瘤活性报道,且水溶性较差。对天然产物进行全合成和结构修饰改造是一项意义重大且极具有挑战性的工作,是克服天然产物成药性不足的关键环节。全合成和结构修饰改造是解决上述问题最有力的手段,对开发新颖的此类天然药物意义重大。

该项目以炭球菌素系列物、蓝萼甲素等萜类化合物的全合成以及结构修饰改造为核心内容,取得以下进展:(1)完成了倍半萜类化合物炭球菌素及类似物共4个天然化合物的全合成,为该系列天然物建立了可靠性高、通用性好的全合成路线。(2)首次通过不对称转移氢化-动力学拆分,制备出高光学纯度的手性二氢苯并呋喃化合物,为该类重要化合物的合成创立了一种高效且可靠的合成方法学;(3)改进并优化了苯并呋喃酮的羟醛缩合反应、芳香环α-位烷基侧链氧化、普菲青格缩合反应等多个有用的有机合成方法;(4)首次利用简单柔性的模版实现了苯甲酸间位碳氢活化,得到了25个烯基化衍生物,为炭球菌素类化合物及含苯甲酸官能团药物的结构修饰改造奠定了基础;(5)进一步研究了炭球菌素类化合物的活性,新发现其具有良好的抗心血管内皮细胞损伤的活性。以蓝萼甲素为前体,通过噻唑、葡萄糖和缩醛(酮)等结构的引入大大提高了母体化合物的生物活性;合成了苯丙哌啶和苯并五元氧杂环衍生物,对σ2受体表现出优异的亲和力和选择性;合成了苯并五元杂环衍生物,对食管癌细胞有较好的抑制活性。

该项目研究成果主要为药物合成法方学的建立和应用,解决了一些药物合成中挑战性的难题,创新性突出,对药物合成具有较高的理论意义和应用价值;药理活性的研究初步揭示了炭球菌素及蓝萼甲素等萜类化合物新的药用价值和开发前景,有望得到结构新颖活性较强的药物先导化合物。该研究已培养8名硕士研究生,获6项国家发明专利,发表12篇直接相关的SCI论文。其中JCR一区文章5篇,二区2篇,包括《Nature》(IF=41.456,第三作者)和《JACS》(IF=13.858,第一作者)等国际权威期刊。论文引用次数多,影响较大,其中二氢苯并呋喃酮合成方法学还被《SYNFACTS》作为有机合成的亮点来介绍;苯甲酸间位实现烯基化的方法学在《中国科学报》上作为新闻报道(2017年11月6日,综合版),并被SCIENCE FOUNDATION IN CHINA(中国科学基金, 2018, 26(2), 13)作为研究亮点来介绍,反映了这些研究成果具有较高的研究价值和社会效益。该项目合成方法和合成得到的活性化合物在国内的一些公司从不同方面得到了初步应用,显示了该研究成果潜在的经济价值和良好的开发应用前景。

成果说明

推广应用情况: 本研究以活性天然产物的全合成为核心内容,获得了6项直接相关的国家授权发明专利,发表了影响力较大的国际期刊论文,受到广泛关注。该成果对药物合成具有较强的应用意义和研究价值,主要体现在:1)对现有药物合成工艺路线具有重要的革新和改进作用。如手性二氢苯并呋喃和苯肽内酯是很多重要药物的药效基团(如丁苯酞等),但苯并呋喃环由于本身的脆弱性(环易破裂)合成很不容易;苯肽内酯由于邻位效应易发生消旋现象,本研究创立的方法学,通过不对称氢化还原和动力学拆分,能以非常高的光学纯度得到这类手性化合物,反应条件

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