《口腔癌分子机制及靶向治疗策略研究》

口腔癌是指发生在口腔及口咽部的恶性肿瘤,其中鳞状细胞癌占比超过90%。全球流行病学研究表明口腔癌已经成为世界上第6种最常见的癌症。口腔癌的发生与吸烟、饮酒、咀嚼槟榔及HPV感染等密切相关。发病人数和死亡人数的不断增加已成为该省及全国公共卫生领域的重大问题。

多种医学前沿技术的运用给口腔癌的治疗带来了巨大的进步,但是口腔癌患者的远期生存情况仍然不理想,由于口腔癌具有复杂多样的生物学特性,针对口腔癌精准治疗的研究仍面临巨大的挑战。探索口腔癌的发病机制从而寻找新型的治疗方法具有重大意义。该项目围绕肿瘤免疫逃逸、肿瘤干细胞及自噬这三个与肿瘤发生密切相关的生物学过程在口腔癌中进行了系统研究。

以期进一步阐明口腔癌发生的分子机制以及寻找潜在的治疗靶点。取得的主要创新点如下:

1.首次在口腔癌中发现介导口腔癌免疫逃逸及肿瘤进展的一系列重要标志物,探明了相关分子的调控机制。①利用自建的人类口腔癌组织标本库,发现PD-1/ CTLA-4 / LAG-3/ B7-H4等负性免疫检查点分子参与口腔癌免疫逃逸,并基于此建立了口腔癌进展及预后评价体系,为口腔癌患者个性化治疗提供研究基础;②在免疫健全的口腔鳞癌基因敲除小鼠模型中初步证明了这些分子作为口腔癌免疫治疗靶点的潜力,为口腔癌免疫治疗提供了理论依据。

2.首次发现了肿瘤自噬相关基因在口腔癌中高表达,同时发现了自噬相关和肿瘤干细胞相关基因参与口腔癌放化疗抵抗,并提出新的联合疗法。①发现自噬相关基因Survivin与肿瘤干细胞相关基因Notch1在口腔癌组织中表达显著升高并与肿瘤进展密切相关。②靶向阻断Survivin引起肿瘤自噬性细胞死亡并延缓小鼠模型中口腔癌生长。③在小鼠模型中靶向阻断Notch1显著增强常规肿瘤化疗的疗效。

3.揭示了肿瘤干细胞与免疫微环境之间的相互作用及机制。①发现肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞特性高度相关;②发现肿瘤STAT3信号通路的激活与肿瘤免疫抑制状态高度相关,靶向阻断STAT3信号可以在一定程度上解除免疫抑制状态,抑制肿瘤生长。

该项目在国家自然科学基金的支持下,聚焦口腔癌免疫逃逸及干细胞研究,得到了国内外同行的认可。8篇代表作累计SCI总引用217次,SCI他引154次,单篇最高他引49次,被Nat ReviewCancer,J Clin Oncol,J Clin Invest等高度评价;培养博士生3人,硕士5人。

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