《新颖天然产物的结构与药理活性研究》

该项目组立足于湖北特色药用植物及其内生真菌产物研究,聚焦现代天然药物研究的四个前沿方向,包括复杂天然产物发现和结构鉴定、活性天然产物全合成、天然产物药理活性及作用机制、基于天然产物的新药及保健品研究,针对恶性肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病,完成了一系列创新性的研究。项目研究期间,分离鉴定天然产物1900余个,新化合物700余个,发现了以金线莲苷(KD)为代表的有药用开发前景的天然产物或衍生物8个。发表通讯作者SCI论文110篇,包括Angew.Chem.4篇、J.Am.Chem.Soc.1篇、PNAS 1篇、Hepatology 1篇、Chem.Sci.1篇、Green Chem.1篇、Org.Lett.8篇,6个化合物被Nat.Prod.Rep.评选为国际热点化合物,11个化合物被全合成研究。项目负责人作为会议主席和共同主席,各组织召开了一次中德国际会议,相关成果在国际会议上报告9次,国内会议报告12次,申请发明专利16项,授权9项。四个前沿方向主要成果如下:

1、复杂天然产物的发现和结构鉴定(论文1,2,3):首次发现、鉴定和定义了以asperchalasineA为代表的杂聚细胞松弛素,其环系复杂、手性中心多,结构鉴定困难。Asperchalasine A对肿瘤细胞都有很强的选择性G1期阻滞作用,对正常细胞无影响,是潜在的抗肿瘤药物。综合运用核磁、化学计算等手段正确解析了brassicicenes类壳梭菌素的结构,将该类化合物从5/8/5环系纠正为具桥头双键的5/9/5环系,并通过单晶衍射确证,运用化学计算等手段深入探讨了其结构稳定性,丰富了含桥头双键天然产物稳定性的知识。

2、活性天然产物全合成研究(论文4,5):巧妙地利用“扰动的Pummerer反应”远程活化亚砜的策略,发展出了两种新型的糖基供体,进而完成了10种具有保肝、抗癌活性的苯乙醇苷和树脂糖苷的全合成及结构修订。

3、活性天然产物的药理活性及作用机制研究(论文6,7):阐明了BACE1苏木化修饰导致阿尔兹海默症(AD)的新机制。通过虚拟筛选和体内外研究,发现土曲霉微量产物asperterpene A对BACE1有很强抑制活性,能有效改善AD小鼠学习及记忆能力。Asperterpene A无细胞毒性,是潜在的抗AD药物。

4、活性天然产物的新药及保健品研究(论文8):通过虚拟对接,基因分析和动物模型,阐明了KD靶向DCs的VEGFR2受体,干扰受体后代谢相关和炎症相关信号通路的相互作用,抑制DCs介导的CD8+T细胞对肝脏的损伤,发挥抗自身免疫性肝炎(AIH)的作用机制,表明KD是潜在的抗AIH候选药物。基于金线莲总苷良好的护肝作用,项目组将其作为保健品进行了开发。

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