《谷胱甘肽生物原料药与制剂关键技术及产业化》

该项目属于生物工程领域。

谷胱甘肽(γ-L-glutamyl-cysteinyl-glycine,GSH)是具有生物活性的三肽,在生命体内具有抗氧化、中和解毒、增强机体免疫力、对抗预防重大疾病等多种重要生理功能,已成为对抗疾病不可或缺的重要多肽类药物。据米内网数据,在国内医药市场,仅2017年谷胱甘肽的销售额就达36.1亿元。谷胱甘肽还广泛应用于保健品、功能食品、化妆品、生物肥料和饲料添加剂等领域,具有广阔的市场前景。受日本协和发酵对谷胱甘肽核心技术的全球垄断,国内无法采用引进-消化-吸收的方式实现谷胱甘肽的产业化生产。为此国家多次组织针对谷胱甘肽生产技术的重大科技攻关,但一直没有解决三大关键核心技术:(1)无法获得谷胱甘肽高产菌株和复杂发酵体系过程控制的集成装备;(2)未突破复杂体系中高纯度谷胱甘肽的分离纯化技术;(3)未突破谷胱甘肽优势晶型和制剂的制备技术,仍未实现产业化。该项目突破了制约谷胱甘肽生物发酵生产的上述三大关键技术,成为国内唯一一家实现了谷胱甘肽原料药产业化生产企业,同时实现了谷胱甘肽制剂的稳定生产,打破了日本垄断,并取得如下技术创新:

创新点一:①开发了高活性双功能谷胱甘肽合成酶新基因,有效解除GSH对谷胱甘肽合成酶的反馈抑制,提高了酶的催化效率;首次将双功能谷胱甘肽合成酶突变基因整合到酵母中,提高了谷胱甘肽的合成能力;②集成开发了谷胱甘肽高效智能化发酵代谢控制装备体系,建立了一整套微传感在线检测系统,结合数据分析软件自动优化调控发酵过程,实现了复杂体系下谷胱甘肽的智能高效发酵表达,谷胱甘肽发酵量由1.5g/L提高到5.0g/L。

创新点二:①开发了絮凝铜盐-串联碟片分离技术,解决了谷胱甘肽铜盐颗粒细,难分离导致谷胱甘肽降解的难题;②创新了梯度膜分离纯化谷胱甘肽提取液技术,解决了不同分子量发酵产物难分离的难题。实现了不稳定谷胱甘肽的高效分离纯化,粗品纯度由小于40%提高到95%以上。

创新点三:①建立了谷胱甘肽药物的晶型与稳定性理论模型,实现了优势晶型的精准快速筛选与制备;开发了谷胱甘肽药物智能化结晶装备,解决了谷胱甘肽原料结晶粒度分布不均、流动性差的难题,产品纯度≥98.5%;②开发了无氧梯度冻干注射用谷胱甘肽冻干新技术,解决了谷胱甘肽冻干原料药冻干过程中易氧化和升华的难题,实现了谷胱甘肽制剂的稳定生产。

依托该项目技术成果已建成500吨/年的谷胱甘肽原料药生产线,填补了国内空白,打破了国外垄断,替代进口并实现出口,国内原料药市场占有率达到80%以上,近三年累计完成和推广应用产生经济效益达50多亿元,利税近10亿元,为满足下游100亿规模的谷胱甘肽药物需求提供了重要支撑。该项目整体工艺和谷胱甘肽原料药质量达到国际领先水平,已取得授权发明专利7件,主持制定国家药品标准1项,参与制定国家食品标准1项,发表学术论文1篇,获得淄博市科技进步奖一等奖1项和国家火炬计划产业化示范项目。该项目的实施推动了中国高端发酵技术进步,为中国肽类药物发展做出了贡献。

成果说明

山东金城生物药业有限公司与济南大学、浙江大学联合进行科技攻关,实现了高质量谷胱甘肽原料药的规模化生产,生产成本大幅下降,在国际市场上极具竞争力,利用该技术生产的谷胱甘肽原料药,应用推广到意大利、美国等欧美市场。 山东金城生物药业有限公司与重庆药友制药有限责任公司联合完成了“谷胱甘肽生物原料药与制剂关键技术及产业化”项目,实现了高质量谷胱甘肽原料药在国内医药注射剂和片剂上的产业化应用,该技术研究应用推广到山东绿叶制药有限公司、上海复旦复华药业有限公司等多家单位,促进了保肝药“注射用还原型谷胱甘肽”和“还原

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