《角膜新生血管的形成机制与治疗》

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1、所属专业领域名称:眼科学。2、立项背景及思路:角膜病是我国第二大致盲性眼病,全国约有400万角膜病盲人,角膜新生血管是角膜盲形成的重要因素。正常角膜处于无血管状态以维持透明,这一特性对维持正常视功能必不可少。角膜缘有丰富的血管网,在感染、外伤、免疫反应及某些变性和营养不良等病理情况下,毛细血管由角膜缘处向角膜内生长导致角膜新生血管形成。虽然角膜新生血管有清除感染等作用,但它可破坏角膜正常微环境,使眼前节相关免疫赦免偏离消失,是角膜移植排斥反应的高危因素,加之新生血管结构较脆弱、易渗透,常因出血、渗出及继发纤维化等导致失明。目前角膜新生血管的形成机制尚不明确,亦欠缺有效的治疗方法。近年来由于感染、热烧伤、酸碱化学伤等眼部损伤机会明显增多,我国角膜新生血管发病呈上升趋势。角膜的新生血管化可引发难治性盲,通过研究发病机制寻找治疗该病的途径,不但是医学领域的重要课题,还会在很大程度上缓解角膜盲所带来的社会负担。3、主要研究内容:(1)从促血管生成因子的角度研究角膜新生血管的形成机制,发现碱性化学药物诱导的大鼠模型是研究角膜新生血管发生机制和治疗的理想模型,炎症细胞尤其是中性粒细胞参与角膜新生血管的形成过程,肝细胞生长因子、乙酰肝素酶、血管内皮细胞生长因子以及缺氧诱导因子-1α协同促进新生血管的增殖。(2)从模式识别受体和炎症因子的角度研究角膜新生血管形成中免疫因素的作用,发现PolyI:C诱导IL-33产生的过程可以被TLR3抗体或TRIF抑制剂阻断,鞭毛蛋白刺激产生的IL-33可以被TLR5抗体或MyD88抑制剂阻断,IκB-α抑制剂BAY11-7082或NF-κB抑制剂喹唑啉阻断NF-κB p65蛋白的核易位,从而抑制由PolyI:C和鞭毛蛋白诱导的IL-33的产生。(3)从抗新生血管药物入手研究治疗方法,发现薄膜分散法可成功制备雷帕霉素脂质体,脂质体滴眼液中雷帕霉素含量高,粒径合适,是良好的药物载体,能抑制缺氧诱导因子-1α的表达与活性,能通过对转录的调控减弱血管内皮细胞生长因子的表达和作用,从而显著抑制角膜新生血管的生长。4、创新点:(1)提出角膜新生血管形成中促血管生成因子作用的理论;(2)提出免疫因素参与角膜新生血管形成的理论;(3)提出采用新剂型药物治疗角膜新生血管的方法。5、应用推广情况:本项目目前已经在北京大学第三医院、上海交通大学附属第九人民医院、中国医科大学眼科医院、汕头大学•香港中文大学联合汕头国际眼科中心以及昆明医学院第一附属医院等国内多家大型医院应用,获得了良好的经济和社会效益。项目组已获发明专利1项、实用新型专利3项,在国内外核心期刊发表论文16篇,其中被SCI收录4篇,被Medline收录4篇,被EM收录4篇。项目所获成果已为学界广泛认可,其中有关角膜新生血管形成机制的理论已编入人民卫生出版社出版的著作《眼科学总论》及人民军医出版社出版的著作《眼科值班手册》中,所发表的论文被SCI等国际检索机构收录后成为研究角膜新生血管的重要参考。

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