该课题为在广西自然科学基金资助项目（2013GXNSFAA019251），相关研究获得了国家自然科学基金地区科学基金和面上项目的连续资助，开展研究的主要背景：中国是肝癌的高发地区，根据课题组前期的现场调查，个别地区如桂西南肝癌年发病率高达100～200/10万。大量的流行病学研究表明，AFB1是肝癌高发地区最为主要的环境致癌因素之一，有研究显示AFB1主要通过损伤基因组DNA发挥致癌作用，因此，对损伤的DNA及时而有效的修复是防止其诱发肝癌的重要屏障,对修复AFB1所致DNA损伤的能力强弱可能决定了不同个体在同样暴露于AFB1环境下的不同反应，在上述过程中，DNA修复基因起核心作用，决定了机体DNA损伤的修复能力，在维持基因组的稳定中起关键作用。其中XRCC4是一种重要的DNA双链断裂修复基因，其突变体XRCC4M促进人体细胞的肿瘤化过程，增加肿瘤的发病风险，但是否影响肝癌的发病并不清楚。该项目的主要立项目的在于明确XRCC4M在AFB1所诱导的肝癌发生及发展中的重要作用以及相关机制。根据该研究目的，该课题完成了如下研究内容：研究与分析了XRCC4M与HCC发生及预后的关系；研究与分析了XRCC4M对XRCC4表达及功能的影响；研究与分析了miR-24在XRCC4M-XRCC4表达中的调控作用及可能机制；研究与分析了XRCC4M与AFB1所致p53基因突变的关系；研究与分析了XRCC4M、miR-24\miR-429、XRCC4表达及AFB1相关p53基因突变间的关系。通过研究达到了如下目标：建立了较为完善的肝癌研究样本库：该项目通过采用以医院为基础的方式开展相关研究工作，收集到了来自中国AFB1高暴露区和肝炎病毒高流行区的肝脏疾病（主要是肝癌和肝硬化）患者两千多例，收集到了所有相关人口学资料、临床病理资料及研究标本（含外周血标本及外科手术标本各适量），完成了所有标本的血浆分离、基因组DNA提取、cDNA文库构建、病理标本制作等工作，建立了完善的肝脏疾病研究样本库；建立了科学合理的AFB1评价体系：课题组团队创造性地将AFB1暴露情况分为两个评价指标，即AFB1暴露时间和AFB1暴露水平。课题组以此发现为基础，建立起了科学合理的AFB1评价体系，并在国际著名医学杂志Epidemiology (2013，24:671-81，SCI IF=6.178)和国内上海交通大学学报（医学版）（2013，33:1187-1190）做专题论述。该体系已在国内外引起较大的反响，如课题组先后收到来自北美肝病学年会、国际肿瘤干细胞研究论坛等学术会议的邀请介绍相关内容，课题组也收到了国内外一些研究机构和课题组如上海市肿瘤研究所等请求学习与合作的请求，这些说明课题组所建立的AFB1评价体系具有很大的推广应用价值，这对提高检测水平与准确性具有重要价值；明确了XRCC4M在AFB1所诱导的HCC发生及发展中起重要作用，重要机制为XRCC4M通过降低XRCC4蛋白的DNA修复功能及XRCC4的表达水平，在以上过程中, AFB1相关p53基因突变及miR-24、miR-429起重要作用；XPCM/XRCC4M与更高的TP53M正相关；XPCM/XRCC4M与AFB1在TP53M中存在相乘关系；miR-24/miR-429与更高的TP53M正相关；miR-24/miR-429与AFB1在TP53M中存在相乘关系；miR-24/miR-429与XPCM/XRCC4M在TP53M中存在相乘关系；XPCM、XRCC4M、miR-24/miR-429与AFB1在TP53M中存在阶梯状关系；在AFB1暴露下，与XPC/XRCC4蛋白组相比，XPCM/XRCC4M蛋白组能检测到更多数量的损伤，大约是前者的20-30倍，提示XPCM/XRCC4M降低NER功能；在研究的过程中，课题组发现AFB1所诱导的肝癌发生发展过程中，不仅有XPCM、XRCC4M、miR-24/miR-429等分子起重要作用，课题组也筛选到很多相关的其他靶分子，其中ADAMTS4尤其引起课题组的关注，因为课题组获得研究数据直接支持它促进肝癌血管MVD新生机制可能与IL-21、ADAMTS4等存在一定关系，部分内容已发表在世界知名医学杂志Cell death & disease（2015，6: e1689，SCIIF=5.378）和International Journal of Cancer (2015,136:2556-2565，SCI IF=5.531)。相关研究内容已在国外SCI收录杂志如International Journal of Clinical & ExperimentalMedicine（2014,7: 6231-6244和2015,8: 1197-1204）等出版。这些发现对阐明XRCC4M在肝癌发病及预后中的地位具有重大科学价值，为进一步阐明肝癌高发区不同个体对AFB1致肝癌的易感性差异的提供了有价值的解释；对指导肝癌的预防，为肝癌的生物治疗提供了新的理论依据，因而可产生广泛的社会效益和经济效益。相关研究成果已在世界著名医学杂志如Hepatology（IF=11.190）、Epidemiology（IF=6.178）等发表SCI收录论文19篇、国内核心期刊论文4篇,出版专著2部，培养研究生7名，项目负责人入选了“上海市曙光学者”与广西第十八批“新世纪十百千人才工程”第二层次人选。

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