《CDH13对膀胱癌发展的影响以及预后的预测作用》

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膀胱癌是中国泌尿系统最常见的恶性肿瘤,具有较高的发病率和死亡率。膀胱癌的发生发展是一个复杂的过程;近年来,在膀胱癌的诊疗方面虽然有了很大的提高,但是并未能够十分有效地阻止病程进展、改善患者预后,因此必须对其发生发展的机制进行深入地研究,以期望能够找到有效的治疗靶点。膀胱癌的生物学行为复杂多变,复发和进展是其突出的特点,膀胱癌的临床预后难以预测。常用的临床病理资料不能准确地预测患者的预后,因此需要新的分子标志物准确的预测患者的预后、并指导制定合理的治疗方案。研究发现钙粘蛋白家族中的新成员CDH13在膀胱癌中表达下调,而基因启动子异常甲基化是其表达下调的主要原因;并且与肿瘤的进展密切相关,有可能成为膀胱癌治疗的靶点和预后判断的分子标志物。

主要研究内容:在原发性膀胱癌标本中研究CDH13基因启动子甲基化与其蛋白表达减少的相关性,以及CDH13甲基化及表达与膀胱癌临床病理特征以及患者预后关系。在原发性浅表膀胱癌标本中检测CDH13基因启动子甲基化状态,并探讨其与临床病理特征,尤其是与肿瘤复发和进展的关切,明确CDH13甲基化作为膀胱癌行TURBT治疗后复发和进展预测标志物的可行性。检测术前留取的原发性膀胱癌患者血清标本中CDH13基因启动子甲基化状态并分析其与患者临床病理特征尤其是后者预后的关系。通过siRNA抑制膀胱癌5637细胞株中CDH13的表达,并探讨该基因表达减少对膀胱癌5637细胞增殖、侵袭、黏附等生物学行为的影响及可能机制。应用去甲基化药物5-Aza-dc与膀胱癌ScaBer细胞株共孵育,探讨对CDH13基因甲基化状态和蛋白表达的影响,以及CDH13表达增加对细胞增殖和侵袭的影响。

主要研究结果:(1)膀胱癌组织中CDH13表达明显减少,CDH13表达减少与肿瘤的生长、分化不良以及侵袭密切相关。(2)CDH13甲基化是其蛋白表达减少的主要机制;膀胱癌组织中CDH13甲基化与肿瘤的恶性生物学行为及患者的不良预后密切相关,可作为患者预后判断的分子标志物。(3)在原发性浅表膀胱癌标本中CDH13基因启动子甲基化明显增加,并与TURBT治疗后肿瘤的复发和进展密切相关,是膀胱癌行治愈性TURBT治疗后复发和进展的独立危险因素,可作为浅表性膀胱癌行TURBT治疗后复发和进展的预测指标。(4)在术前留取的膀胱癌患者血清标本中CDH13基因启动子甲基化率明显增高,与肿瘤的恶性生物学行为及患者不良预后明显相关,是患者预后不良的独立危险因素,可作为患者预后判断的分子标志物。(5)siRNA能够特异性地抑制CDH13在膀胱癌5637细胞中的表达,CDH13表达减少后细胞增殖加快、侵袭能力增强。(6)5-Aza-dc与ScaBer细胞共同孵育后CDH13基因甲基化状态得到逆转,CDH13蛋白表达明显增加;细胞增殖能力下降侵袭能力减弱。

结论:(1)CDH13表达减少与膀胱癌的生长、分化不良、侵袭等密切相关,是膀胱癌发展的促进因素,有可能是膀胱癌治疗的新的靶点。(2)组织中CDH13甲基化是膀胱癌复发、进展及不良预后的独立危险因素,可作为膀胱癌的预后标志物。(3)血清中CDH13甲基化与膀胱癌的恶性生物学行为密切相关,是膀胱癌预后不良的分子标志物。

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