《纳米自组装前药和磁共振造影剂合成技术在肿瘤诊疗中的研发和应用》

该项目主要研究目标是提高肿瘤精确诊断和治疗疗效。在河南省科技攻关项目(项目编号162102310136)资助下,成功合成了具有高度靶向性的抗肿瘤纳米前药和诊治一体化的新型非金属磁共振造影剂以及一系列靶向核苷酸的磁共振造影剂,并在研究过程中发现一系列血清中食管癌诊断潜在标志物。该项目创新点主要包括以下三个方面:

一、国内外首先合成了具有谷胱甘肽浓度响应特性的高度靶向性和抗肿瘤作用的新型纳米前药CPT-Cap-Sup35。该项目发现谷胱甘肽在食管鳞癌细胞中的浓度高于正常组织90倍以上(J PHARMACEUT BIOMED,2018,155,148-156),意味着肿瘤内外的还原性与正常组织存在显著差异,基于此差异选择了EtcSS接头官能团,成功建立了响应谷胱甘肽浓度的纳米自组装技术平台。利用该技术,通过多肽链Sup35将喜树碱(CPT)和卡培他滨(Cap)两种抗肿瘤药物连接起来,自组装成新型纳米前药CPT-Cap-Sup35。该前药高度靶向于谷胱甘肽浓度较高的肿瘤细胞。

二、国内外首次合成了培美曲塞多肽自组装诊治一体化造影剂和新型核苷酸响应的磁共振造影剂。通过超分子自组装技术将抗癌药物培美曲塞转化为具有内在化学交换饱和转移(CEST)核磁共振成像(MRI)信号的培美曲塞-肽纳米纤维水凝胶(PemFE水凝胶),开发了一种新型的集肿瘤诊断与治疗于一体的非金属磁共振造影剂,可实时监测肿瘤病灶的变化及药物在体内的分布,实现了肿瘤诊断的高精准与最佳疗效。此外,利用化学合成技术将1,8-萘啶基团通过溴苄功能链嫁接到传统的DOTA-Gd造影剂上,开发出一系列新型核苷酸特异性响应的磁共振造影剂,为由核苷酸信号通路代谢异常所致肿瘤等相关疾病诊断提供更加有效的影像支持。

三、发现miR-31、miR-1322、miR-143、CHoK等可作为食管癌诊断的潜在标志物。从食管鳞癌患者外周血及术后癌组织标本中分析得到多种食管鳞癌相关的潜在早期诊断标志物和作用靶点,为进一步开发食管鳞癌早期诊断试剂提供了有效标志和理论支持。

该项目共发表36篇原创型科研文章,总影响因子96.557,单篇影响因子最高13.709,他引220次,SCI收录23篇,JCR1区3篇。并在推广应用方面发表综述和分析型文章11篇,总影响因子159.746,单篇影响因子最高40.182,他引235次,SCI收录11篇,JCR1区4篇(详见成果登记9412019Y0649)。此外,该项目还在临床护理方面结合实际申请专利两项。

2019年3月经河南省科学技术信息研究院查新,结果证实:响应谷胱甘肽浓度的组合纳米前药CPT-Cap-Sup35、诊治一体化的非金属磁共振造影剂、miR-31与miR-1322联合用于食管鳞癌诊断和预后判断在国内外均无报道,属于首创性研究。

成果说明

该项目从2016年开始进行纳米自组装技术在肿瘤诊治中的研究、探索和建设,2017年开始推广。目前合成的CPT-Cap-Sup35以及PemFE水凝胶、已在全国范围内6家医院、企业中投入到实际应用或临床研究中,为纳米前药以及新型造影剂的研发和应用奠定了理论及技术基础。

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