《结肠癌发生发展的分子学机制研究》

该项目属于肿瘤学领域。该项目是基于国家自然科学基金委员会资助的重大研究计划项目“动态地研究慢性结肠炎介导的结肠癌发生和转移的分子机制”(资助号:91229115)。发表SCI论文近20篇,被引用200余次,其中SCIE他引超过150次。授权国家发明专利2项。

随着中国社会经济的快速发展和人们生活习惯的改变,结肠癌的发生率和死亡率逐年升高,但发病机制仍不完全清楚。该项目利用独特的动物模型、细胞系、病人标本、大数据统计和生物信息学分析等,开展的工作及取得的成果如下:

1.高通量筛选、大数据统计和生物信息学分析:应用整合生物信息学方法对来自中国、日本、西班牙和欧美人群的四个转录组的数据库进行全面分析,发现292个基因在不同人群的结肠癌中有共同的差异性表达趋势,采用富集分析和蛋白-蛋白互作等方法分析发现这些差异性表达基因主要集中在Wnt/beta-catenin和炎症相关的信号通路上,进一步确定了结肠癌变过程中的关键基因(论文1,SCIE他引9次)。

2.通过动态地解析Muc2基因敲除小鼠模型发现,Muc2基因敲除小鼠自发地出现慢性结肠炎,随着年龄的增加,发展为腺瘤和腺癌,3月龄是结肠炎癌转变的关键时期。对3月龄Muc2-/-和Muc2+/+小鼠的结肠上皮进行miRNA array检测,发现存在miRNA差异性表达(论文2,SCIE他引6次)。对其中的miR-27a进行表达水平检测及功能研究:miR-27a在结肠癌组织以及结肠癌细胞系中的表达显著降低。功能研究显示,miR-27a通过干扰其靶基因SGPP1及Smad2而影响Stat3的表达和功能,进而抑制结肠癌细胞增殖及迁移(论文3,SCIE他引33次)。相关研究结果获批两项国家发明专利(第一发明人均为鲍永华)。

3.在慢性结肠炎恶变及进展过程中,PRSS8表达显著减少。功能研究提示PRSS8在结肠癌的发生、发展和转移的过程中起重要作用。机制研究发现,PRSS8通过调节Sphk1/S1P/STAT3/AKT信号通路而起作用(论文4,SCIE他引8次)。提示PRSS8是一个新的肿瘤抑制基因。进一步研究发现,PRSS8与Wnt/beta-catenin/EMT信号通路存在互作,从而抑制肿瘤的发生、发展和转移,该工作发表在《自然》子刊Oncogene杂志(Bao Y等,2019,未列入代表作)。

4.前期研究还发现Decorin(DCN)是一个抑癌基因,敲除小鼠DCN基因可以引起肠道肿瘤,DCN的抑癌作用主要与钙黏连蛋白E-cadherin相关(论文5,SCIE他引54次)。DCN受其上游的TGF-beta家族成员Activin C调控,癌基因Activitin C通过MAPKs/JNK/AP-1信号通路抑制DCN的表达和功能(论文6,SCIE他引4次)。

5.维生素D及其受体VDR与JNK1互作调控影响Vit.D的吸收和抗癌效果(论文7,SCIE他引6次)。另一项研究发现桑椹提取物可以抑制结肠炎/癌小鼠模型的结肠急、慢性炎症的发生及其恶性转化,机制研究发现是通过抑制巨噬细胞中NF-kB/p38MAPK信号通路(论文8,SCIE他引22次)。

综上所述,该研究揭示了结肠癌发生、发展的分子学机制,发现了可用于检测疾病进展及高危人群筛查的新的分子标志物,提供了预防结肠炎及其恶变的新策略。因此,该研究成果具有重要的应用价值,为医养健康产业提供科学依据。

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