《非编码基因介导的肺纤维化研究体系和可视化诊断及导向药物研发》

呼吸是生命最本质的特征,对呼吸的维护就是对生命的维护。肺纤维化即弥漫性间质性肺疾病,是一类不可逆的呼吸功能衰竭的疾病,发病机制未明,亦无有效治疗药物。2015年国家自然科学基金委医学科学部布署的第一项重点项目领域是“肺脏纤维化的发病机制和干预的基础研究”,2019年国家自然科学基金委发布“基因信息传递过程中非编码RNA的调控作用机制”重大研究计划指南,因此紧跟生物技术的发展,分析肺纤维化发生中差异表达的编码基因与非编码基因交互调控的机制,探索肺纤维化的可视化诊断技术,开发防治肺纤维化的治疗药物,具有重要的临床应用价值。该项目主要创新点如下:

1.突破了在编码基因中寻找致病基因的传统研究思路,提出非编码RNA作为一种表观遗传学方式,在纤维化病理现象出现之前突变既已发生,且逐渐累积,在遗传易感性个体中,这种现象尤为突显,由此创建了由非编码基因介导的肺纤维化研究体系,全面解析了肺纤维化演进过程中不同类型细胞间相互作用的方式及动态变化,编码基因与非编码基因的互作,靶基因与靶通路的关联,启动子、增强子、蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、染色体三维结构等的动态变化。该体系的建立为研究肺纤维化提供了一种新的快速筛选靶基因靶通路的大数据分析平台,引领和支撑了肺纤维化发生机制、诊断和治疗技术的研发及应用。

2.开发了具有自主知识产权的肺纤维化可视化诊断技术。针对肺纤维化细胞的异质性和微环境的重要成分进行分子与细胞水平可视化,提取影像特征进行分子信息对应下的功能关联与分型,并通过组织病理和纤维化临床表现相结合,构建了纤维化分子影像的功能分型指标体系,探索了可视化诊断技术,促进了纤维化基础研究成果向临床诊疗的转化。

3.研制了特异性导向肺部的药物。以II型肺泡上皮细胞特异性表达的聚胺转运系统为靶标,通过合成、筛选可用于导向药物的聚胺类似物,实现对纤维化治疗药物的肺部定向运输,使药物富集于肺部病变细胞,提高药物的选择性和精准治疗。

该项目研究过程中共发表SCI收录期刊论文50多篇,10篇代表性论文中影响因子5分之上6篇,其中Theranostics影响因子8.537,Molecular Therapy影响因子7.008,Analytical Chemistry影响因子6.042,合计影响因子51.168;论文被Physiol Rev(IF:24.014)、Advanced Materials(IF:21.95)等国际知名杂志引用700多次,单篇最高引用137次,为ESI热点论文及高被引论文。获国家发明专利2项。以该项目作为研究基础获批国家自然科学基金7项,联合23家医院牵头成立了黄河三角洲重症医学专科联盟,科研经费总额近2千万。培养的研究生多人获得山东省优秀毕业生、山东省优秀研究生毕业论文等荣誉称号。

成果说明

呼吸是生命最本质的特征,对呼吸的维护就是对生命的维护。肺纤维化即弥漫性间质性肺疾病,是一类不可逆的呼吸功能衰竭的疾病,目前发病机制未明,亦无有效治疗药物。因此紧跟生物技术的 发展,分析肺纤维化发生中差异表达的编码基因与非编码基因交互调控的机制,探索肺纤维化的可视化诊断技术,开发防治肺纤维化的治疗药物,具有重要的临床应用价值。该研究成果在多家医院应用 于肺纤维化疾病的诊断和治疗,获得了应用单位的高度评价,多家单位应用及反馈总结如下: (1)构建的肺纤维化的研究体系,避免了对肺纤维化研究集中于单靶点

  1. 下载详细PDF版/Doc版

提示:为方便大家复制编辑,博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。