《HPV分型与宫颈癌一级预防的基础研究及临床应用》

子宫颈癌是当代严重威胁女性健康的妇科恶性肿瘤,其中90%的宫颈癌发生在筛查不足和HPV疫苗接种欠缺的中低收入国家,现已明确高危型人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌的主要生物学病因,HPV疫苗接种和筛查是有效的预防策略。该课题组在山东省卫生厅、青岛市科技局等多项基金支持下,以山东省妇产科疾病与生殖功能保护重点实验室和青岛市宫颈病重点实验室为研究平台,在流行病学研究、临床水平、细胞分子水平在青岛地区开展了针对宫颈癌病因及致病机理的社会普查、临床意义探讨及相关基础研究,取得成果如下:

一,首次对青岛地区高危型HPV感染的分型与整合信息进行研究,并证实58型居第二位,为该地区宫颈癌的一级预防奠定基础:项目组前期研究即在宫颈癌前病变组织中发现HPV58型居第2位,进一步通过大规模流调统计及对宫颈癌前病变和宫颈癌组织标本的检测,再次证实HPV58型在青岛地区的单一感染率、整合感染率均处于第2位,呈现明显的地域性特征,为青岛地区宫颈癌一级预防提供依据(二价、四价、九价疫苗均已上市,结合青岛地区HPV流行病学特征,建议青岛地区首选接种九价疫苗);结合细胞学、阴道镜、病理学等临床数据,讨论了HPV检测在宫颈病变初期筛查、疗效评估、预测复发等的临床意义,解决了多个不明确的临床应用问题。尤其是对细胞学阴性而高危型HPV阳性病人的处理先于ASCCP指南提出。

二,揭示了宫颈癌的发生、发展过程中多个基因及蛋白的作用机制:联合分析多种基因及蛋白表达水平,进一步明确其在宫颈癌发病机制、浸润和转移过程中的作用;于表观遗传学水平首次发现,miR-342-3p通过作用于FOXM1抑制宫颈癌细胞的增殖和侵袭转移,对进一步明确宫颈癌致癌机理,寻求新的治疗靶点提供依据;首次使用AdEasy系统,利用E.Coli BJ 5183内高效的同源重组系统,成功的构建了含有E7癌基因的腺病毒载体,介导HPV16 E7基因在Hela细胞中表达,为后续研究腺病毒载体介导的基因治疗打下了基础。探讨STMN-1、p53、P27及ki-67蛋白表达在预测宫颈癌前病变预后中的作用。

三,阐明了P16蛋白在宫颈癌前病变精准诊断中的作用,并在临床推广应用;探索了宫颈局部免疫机制及免疫逃逸机制,研究发现趋化因子的减少导致抗原提呈细胞数量下降,不足以引起肿瘤局部免疫反应而导致了宫颈局部病变的侵袭及发展,IL-4高表达和IL-12低表达可能参与了宫颈肿瘤细胞的免疫逃逸机制,其程度高低提示肿瘤生长速度及浸润程度,为后续研究宫颈病变免疫治疗打下基础。

项目组通过论文成果研讨会、学术会议、论文刊登的形式将研究结果进行交流与推广。共发表研究论文30篇,其中SCI收录3篇,并在全国及山东省10余次学术会议进行学术报告,举办10余期宫颈疾病培训班,该项目获山东省高等学校优秀科研成果奖1项,获青岛市科技进步二等奖2项。研究成果在多家医院推广应用,促进了半岛地区宫颈癌预防水平的发展,社会效益显著。

成果说明

该项目在青岛市进行大规模宫颈癌筛查及HPV基因整合研究,并对宫颈癌及癌前病变进行多基因、多蛋白的一系列研究,获取青岛地区女性宫颈HPV多层次、多角度、多方位的研究和统计数据,为本地区宫颈癌一级预防提供依据,并为宫颈癌二级预防提供经济、高效的筛查策略,为半岛的广大妇女造福。本项目以山东省妇产科疾病与生殖功能保护重点实验室和青岛市宫颈疾病重点实验室为研究平台,开展了高水平的社会、临床及基础研究。通过组织课题、论文成果研讨会、学术会议的形式与国内外专家学者进行交流与推广。同时在国内外期刊发表论文30篇,其中被S

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