《T细胞免疫黏蛋白结构域分子-3在ITP发病中的机制研究》

该项目属于临床医学/内科学/血液病学领域(3202430)的研究原发性免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia,ITP)是临床上常见的血液系统疾病,是以血小板过度破坏和/或血小板生成减少为特点的自身免疫性出血性疾病,约占出血性疾病总数的1/3。成人的年发病率较高,为5~10/10万,同时由于出血风险增加,患者的社会活动受到很大限制,这不仅严重威胁着患者的生命健康和生存质量,并且给家庭、社会、国家带来了沉重的负担。该课题组针对以上临床亟需解决的问题,对ITP从发病机制到临床治疗的新靶点、新技术、新策略进行了系统的研究。自2008年开始,在1项国家自然科学基金及1项山东省自然基金的资助下,进行了关于Tim-3介导的T细胞免疫耐受机制、新靶点开发等系列的研究,取得了如下创新性成果。

1.首次证实ITP患者异常Tim表达谱及下游因子与发病相关。在国内外首次发现ITP患者体内IL-18含量明显升高,而天然拮抗剂IL-18BP含量没有明显变化,IL-18/IL-18BP明显失衡。Tim-3、Tim-1等表达失衡,该项目组初步证实ITP患者Tim-3体系参与调控ITP免疫失耐受机制,进一步充实了ITP的病因学研究。

2.体外实验首次证实干预Tim-3通路影响ITP发病及治疗疗效。体外单个核细胞培养,加入Tim-3重组蛋白的实验组IFN-γ表达与正常对照未见明显异常,IL-4及IL-10的表达低于下限;加入Galectin-9重组蛋白的实验组中IFN-γ表达下降,而加入Tim-3单抗的实验组IFN-γ水平明显升高。增强或减少Tim-3的表达影响ITP的发病,并参与ITP的治疗疗效的评估。

3.靶向IL-18及BAFF因子为ITP诊断及治疗提供了新的依据。在国内外首次发现ITP患者大剂量地塞米松治疗后能够促进IL-18BP的生成,BAFF表达下降,拮抗Tim-3通路下游信号分子IL-18作用而缓解ITP的发病,体外实验证实:外源性IL-18BP明显抑制ITP患者PBMCs中IFN-γ蛋白和mRNA的表达,RhBAFF降低ITP患者CD19+、CD8+细细胞的凋亡,加入BR3-Fc后CD19+细胞的凋亡升高,血小板的凋亡降低。该项目为ITP的靶向免疫学治疗提供了新的科学依据。

课题紧密追踪国际前沿,设计合理、研究目标明确,创新性强,实验结果真实可靠。共发表国内外核心期刊论文20余篇,其中13篇被SCI收录,总影响因子46分,单篇影响因子最高为5.128分,中华系列期刊4篇,被引用133次;单篇最高被引用27次(该项目精选代表性SCI论文10篇);成功申请2项国家自然科学基金、4项山东省重点研发项目,1项山东省自然基金,2项厅级课题。获得省部级、市厅级奖励4项,参编专著1部;成功申请实用新型专利1项。项目实施期间,培养博士、硕士研究生5名。

该项目紧密联系实际,有较好临床应用及推广价值,通过探索ITP患者Tim-3信号通路相关的预后因子,分析其表达与ITP的发生、预后、诊断和药物疗效预测的关系,研究成果已在多家单位进行推广应用,并获得较好社会效益,因此对于医疗临床和科学实验研究将起到推动作用。

成果说明

1.推广应用情况:本项目研究成果已在5家医院临床推广应用。项目研究结果可以为ITP的发生、预后、诊断和药物疗效预测提供研究基础,具备较高的临床、社会及经济价值,并具有潜在的科研价值。 2.发表文章情况:依托本项目共发表发表论文20篇,其中13篇被SCI收录,总影响因子46分,单篇影响因子最高为5.128分,中华系列期刊4篇,被引用133次;代表性论文发表在BrJHaematol(JCR分区2区,IF:5.128),CritRevOncolHematol(JCR分区2区,IF:4.495),JClinIm

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