《运动障碍病发病机制与干预新技术的研究和应用》

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运动障碍病是以运动协调功能障碍导致运动和/或姿势异常为突出表现的一类神经系统疾病。该类疾病发病机制尚未被完全阐明,亦缺乏有效治疗手段。该项目致力于研究运动障碍病的发病机制、寻找阻断疾病进程的潜在干预靶点、创建控制外显症状的规范诊疗技术,并在此基础上探索及开发新型干预策略。主要创新成果如下:

(1)阐明神经退变关键环节,提出病因干预新策略。

基于神经退变机制研究,项目组在发现并命名新型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)增强子PIKE-L的基础上,首次发现天冬酰胺内肽酶(AEP)通过剪切α突触核蛋白(α-syn)诱导其异常聚集;首次发现α-syn可结合PIKE-L引起AMPK过度激活,导致多巴胺能神经元发生过度性自噬;在发现7,8-二羟基黄酮(7,8-DHF)有治疗神经退行性疾病作用的基础上,优选出可特异性保护多巴胺能神经元的中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF),进而设计出可长期、受控表达MANF的基因治疗候选药物,并获得国家科技重大专项支持进行新药研发。

(2)优化不自主运动精准分型,制定诊断治疗新规范。

建立了肌张力障碍等不自主运动患者生物样本库采集规范,通过开展遗传基因研究,阐明了中国肌张力障碍疾病分型与基因突变特征。首次总结出国人DYT1型肌张力障碍患者的临床特点,提出肌张力障碍中THAP、TOR1A特有突变特点,进一步完善了肌张力障碍疾病的分型,为阐明该病的发病机制提供更全面的基因分析基础。建立了规范化肌张力障碍诊治流程,发起制定了中国肌张力障碍诊断与治疗指南,参与多部运动障碍病相关指南共识的制定,建立了相关疾病的诊断和治疗规范。

(3)研发肉毒毒素注射技术及装置,创建康复训练新模式。

针对局部异常运动,研发了可改善肌痉挛及肌张力障碍的高选择性肉毒毒素注射系列新技术,开发出辅助精准注射的新装置并实现临床转化,完成了世界首例膈肌阵挛及中国首例幻肢痛和雷诺现象的肉毒毒素治疗,并建立了通过多层面抑制神经芽生延长肉毒毒素作用时间的新策略。针对躯干异常运动,建立了可改善患者整体运动平衡功能且简单易学的多模式康复训练方式。

项目组通过针对运动障碍病机制研究及干预技术开发,发表论文56篇,其中《Nat Struct Mol Biol》、《Mol Cell》、《Nat Commun》、《PNAS》、《Mov Disord》等SCI杂志收录文章50篇,总影响因子290.976分,他引1157次,主持或参与指南、共识编写6篇;获得发明专利2项,实用新型专利6项,转化1项,申请(未授权)发明专利9项。该项目的应用提高了运动障碍病的诊治技术,直接受益患者约9000人次/年,通过国家级继续医学教育项目及在线技术推广平台,累计培养运动障碍肉毒毒素治疗医生超过3000人,扶持全国超过25个省建立精准治疗技术,培养学员治疗患者超过10万人次,形成良好社会效益。

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