《TRPC通道促进神经突触形成机制的研究》

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突触是脑发挥功能的基本单元,神经元通过它相互连接形成神经网络,控制生理活动。突触形成涉及到神经元存活、极性建立、轴突导向和树突形成等关键过程,神经生长因子和Ca<'2+>内流在突触形成过程中非常重要,然而人们对其调控突触形成的机制并不十分清楚。该项目系统地探索了上述过程的机制,通过研究发现:1.TRPC通道调控神经元轴突导向。神经元轴突生长锥通过其表面的受体,特异地识别各种导向因子,引导神经纤维沿特定路线生长。从而形成精确的突触联系。发现神经生长因子刺激TRPC3或6,堙加生长锥局部Ca<'2+>水平,控制生长锥转向。2.TRPc通道促进神经元存活。在细胞与整体水平都发现神经生长因子激活TRPC3或6,促进Ca<'2+>内流保护神经元,提示TRPG3或6依赖的存活信号通路可能是神经营养因子促进神经元存活的一个普遍规律。3.泛素蛋白酶系统调节Akt分布影响海马神经元极性。神经元有一根细长的轴突和多根复杂成树状的树突,即形态极性。发现蛋白质的局部稳定性与不对称性对神经元的极性建立十分重要。4.发现TRPC6通道促进兴奋性突触形成,从而提高小鼠的空间学习和记忆能力。为理解兴奋性突触形成,学习和记忆机制提供了新的思路。以上系统性工作揭示了神经生长因子、离子通道、胞内Ca<'2+>稳态和突触形成之间新的关系,并阐明了TRPC通道的新功能。项目组经过多年深入、细致和集中的研究,在神经元突触形成机制研究领域做出了系统的开创性工作,在《Nature》、《Nature Neuroscience》和《J.Cell Biol.》等期刊上共发表SCI论文6篇,被他引485次,单篇最高他引217次:总影响因子达到90.664,平均影响因子达15.110,单篇最高影响因子38.597,并被《Nature Rev.Neurosci.》、《Annu.Rev.Biochem.》、《Cell》和《Gurr.Opin.Neurobiol.》等多篇重要综述文章详细介绍及高度评价;指导的学生论文获得全国百篇优秀博士论文奖,中国科学院优秀博士论文奖和中国科学院院长特别奖;获得上海市自然科学奖一等奖(2012年)。以上研究工作在神经科学和其相关领域产生了重要影响,促进了领域发展。国际上TRP通道领域的权威杂志《European J.Physiology》的主编Ni-lius B.邀请课题组在该杂志撰写综述介绍项目进展(《European J.Physiol》,458,283-289,2009).受遨在国际会议做专题报告,并受邀为《Journal ofNeuroscience》等近十种国际杂志担任审稿人。

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