《阿尔茨海默病发病机制和干预策略的研究及其推广应用》

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阿尔茨海默病(AD)俗称老年性痴呆,是严重危害老年人健康的最常见神经退行性疾病。随着中国老龄化加剧,AD发病率快速上升,已带来日益沉重的社会和医疗负担。AD病因和发病机制尚未阐明,仍缺乏真正有效的干预药物和手段。该项目历时30余年,聚焦于AD发病机制和干预策略的研究及其推广应用,取得了系列创新性成果。

国际率先揭示AD发病新机制,研发原创靶标新药3项。国际首次发现β2-肾上腺素受体增强γ-分泌酶活性加速Aβ形成的分子机制(Nature Medicine, 2006),被Science等引用,入选中国科学院2006年度十大重大创新成果。国际上首次发现信号转导分子β休止蛋白具有AD病理生理调控的关键作用(Cell Research2010,2013)。基于新机制研发具有自主知识产权的新药3项,包括菝葜皂苷元(获新药临床试验批件并完成Ⅱ期),GP415和双配基美普他酚(均完成国家重大新药创制候选新药临床前研究)。

创建新型脑靶向递药系统,突破新药难于透过血脑屏障的瓶颈。率先设计了麦胚凝集素修饰纳米粒等12种经鼻脑靶向递药系统,克服药物口服生物利用度低和不易透过血脑屏障的难题。国际首次设计并构建ApoE修饰的功能性仿生纳米粒结构,具有高效入脑并靶向清除特定脑区Aβ特性,首先提出“脑-区-靶”精准递药概念(ACS Nano 2014,2015),同期长篇评述为精准纳米医学的范例。

建立国际接轨的临床试验平台,推动中国AD新药研发从仿制向创制跨越。建立了规范化的神经精神新药临床试验关键技术体系,成为中国AD新药临床研究最重要的支撑平台;牵头或参与中国全部已上市的AD原创新药、进口药和仿制药各品种的临床试验9项;主持完成“十二五”国家新药创制专项全部3个重大AD原创化学新药甘露寡糖、琥珀八氢氨吖啶及芬克罗酮的II期临床试验。

揭示中国人群的AD高危因素,形成符合国情的早期识别与防治流程。基于社区流调及临床研究,揭示不良应激等环境高危因素和调控Aβ代谢相关基因多态性等遗传高危因素;国内率先应用脑内Aβ等生物和影像标志物(MCI诊断准确率>95%)以及汉化神经认知量表,提高AD早期识别率;建立了适合中国的AD防治流程,已在国内30余家医院推广应用,显著提高了中国AD诊疗水平。

项目以第一/通讯作者在Nature Medicine (IF 29.885)等杂志发表SCI论文196篇(其中2篇IF>20),总IF达811分,被Nature、Science等正面引证3600余次,专家评述20余次,国际权威的“全球AD报告”3次介绍;主编、主译专著或教材11部。申请美国、欧洲、日本、中国等发明专利32项,授权20项;获软件著作权1项;主持或参与制定相关指南和专家共识9项;创办《Translational Neurodegeneration》杂志,被SCI收录。国内外学术报告50余次、科普讲座80余次。培养博士和硕士80余名,进修医师300多名,NSFC优青3人,教育部青年长江1人,中组部青年拔尖1人。精神病学和神经病学成为国家卫计委临床重点专科。获上海市科技进步一等奖1项,教育部科技进步一等奖1项等。

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